关于医药的毕业论文论文(1)(1).doc 10页

'2011届范文仅供参考需要原创qq:627850236毕业设计（论文）题目冸托拉唑钠的合成系部药学系专业化学制药技术班级学号姓名指导教师完成日期2011年2月28日 2011届浙江医药高等专科学校毕业设计（论文）泮托拉唑钠的合成摘要：泮托拉唑钠是继奥美拉唑及兰索拉唑之后问世的第三代质子泵抑制剂，其临床主要用于抗消化道溃疡，痉挛，治疗食道炎等疾病。本文采用对接、氧化、成盐和精制四个步骤在实验室制得泮托拉唑钠成品。其中对接和氧化是合成高产率、高稳定性泮托拉唑钠的关键步骤，因此，试验主要采取控制原料的投放量和氧化剂的使用量、控制反应的温度和时间来合成泮托拉唑钠成品。关键词：泮托拉唑钠；对接；氧化；合成0引言随着城市生活节奏的加快，消化系统疾病发生率一直名列前茅，泮托拉唑钠是继奥美拉唑及兰索拉唑之后问世的第三代质子泵抑制剂，其临床主要用于抗消化道溃疡，痉挛，治疗胃－十二指肠溃疡、食道炎、胃－食道反流性疾病。近几年，“质子泵”逼抗溃疡药市场规模持续保持高增长率[1]。服用后可在胃粘膜壁细胞的小管膜中聚集，并转换成有活性的代谢产物-亚磺酰胺，它可抑制刺激胃壁细胞分泌胃酸的H+/K+-ATP酶，从而抑酸。其特点：安全可靠，毒副作用小，弱酸性条件下稳定。为了制得高产率、高纯度、高稳定性的泮托拉唑钠成品，本文通过对接、氧化、成盐和精制四个步骤在实验室来制得。其中对接和氧化两个工艺是合成高产率、高稳定性泮托拉唑钠的关键步骤，因此，我们通过控制原料的投放量、控制氧化剂的使用量、控制反应的温度和时间来实现。实验过程中用到很多实验仪器、试剂及设备，所以必须严格遵守实验操作规范，避免带入其他杂质，影响最终的成品质量[2]。1实验仪器、试剂及流程1.1实验仪器及设备三颈瓶，反应罐，离心机，萃取罐，浓缩罐，烘箱，结晶罐，溶解罐，双锥，压滤器，抽滤器，冷凝管，玻璃棒，玻璃塞，分液漏斗，烧杯，锥形瓶，药匙，电子秤，温度计。9 2011届浙江医药高等专科学校毕业设计（论文）1.2试剂2-氯甲基-3,4二甲氧基吡啶盐酸盐，5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，二氯甲烷，回收二氯甲烷，碳酸氢钠，硫代硫酸钠，丙酮，酒精，甲基叔丁基醚，三乙胺，甲苯，氢氧化钠，药用炭，水。1.3实验及设备流程图（1）对接：反应罐(反应、结晶)→离心机(离心)→双锥(干燥)（2）氧化粗品：反应罐(滴加)→萃取罐(萃取)→浓缩罐(浓缩)→离心机→烘箱（干燥）（3）氧化精制：反应罐（溶解）→离心机→反应罐（洗涤）→离心机→双锥（干燥）（4）成盐：反应罐(反应)→结晶罐(结晶)→离心机(离心)（5）精制：溶解罐(反应)→压滤器→结晶罐(结晶)→抽滤器→双锥（干燥）[3]2实验过程2.1对接2.1.1反应方程式主环（224.00）侧链（216.15）对接物（367.24）2.1.2投料配比，见表1。表1投料配比原料名称规格配料比投料量5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(侧链)工业级0.96kg30～40kg2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(主环)工业级1kg酒精（食用）食用级7L氢氧化钠工业级0.414kg纯化水/7L2.1.3操作过程（1）按比例将5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑、2-氯甲基-3,4二甲氧基吡啶盐酸盐、酒精（食用）和氢氧化钠投入反应罐，测pH=10～11，升温至50±2℃，反应2.5～3小时。（2）关闭热水→加入纯化水→搅拌→析出固体，在0～-5℃下，冷冻16～18小时。（3）离心。9 2011届浙江医药高等专科学校毕业设计（论文）（4）将对接物于内温50±2℃，真空度≥-0.06MPa双锥真空干燥35～40小时，若水分＜10.0%，则收粉，12目制粒，称重复核。收率70%～85%。2.2氧化粗品2.2.1反应方程式对接物(367.24)氧化物(383.38)2.2.2投料配比，见表2。表2投料配比原料名称规格配料比投料范围对接物，5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑/1kg15-62.5kg二氯甲烷b工业级6L三乙胺试剂级0.1L碳酸氢钠工业级0.3kg硫代硫酸钠试剂级0.3kg甲基叔丁基醚工业级7L2.2.3操作过程（1）将对接物投入反应罐，溶解于二氯甲烷a中，冷冻至-25～-30℃。将氧化剂（间氯过氧苯甲酸m-CPBA）溶解于二氯甲烷b中，滴加至罐中。控制滴加速度，使温度保持-20～-30℃。2.5～3小时滴加完毕，再反应0.5小时。（2）抽至萃取罐，加三乙胺、碳酸氢钠和硫代硫酸钠溶液，搅拌10分钟，再静止20分钟，分层后，有机相水洗一次。（3）将有机层抽至浓缩罐，搅拌，40±2℃减压（真空度≥-0.06MPa），浓缩1.5～3.0h，注意防止爆沸冲料。回收二氯甲烷经检验合格后可于下批套用。（4）加甲基叔丁基醚，搅拌，冷冻，析出晶体。于0℃～-5℃冷冻16～18小时。（5）离心。（6）真空度≥-0.06MPa，常温真空干燥20～24小时。（7）若快速水分≤1.0%，取出氧化物粗品，称重复核。有关物质≤0.8%，收率45%～75%[4]。2.3氧化精制2.3.1投料配比，见表3。9 2011届浙江医药高等专科学校毕业设计（论文）表3投料配比原料名称规格配料比投料范围氧化物粗品/1kg25～43kg甲苯工业级15L甲基叔丁基醚a（结晶用）工业级8L甲基叔丁基醚b（洗涤用）工业级5L2.3.2操作过程（1）将甲苯抽入反应罐中，升温，待温度到达79～80℃后，投入氧化物粗品。待氧化物粗品溶解后，关闭热水，加入甲基叔丁基醚a。（2）搅拌降温至10～15℃，保温搅拌结晶14～16小时。（3）离心至干，将湿品投入反应罐中，用甲基叔丁基醚b搅拌洗涤0.5小时。（4）再次离心后将物料投入双锥中，真空度≥-0.06Mpa，在55±2℃温度下真空干燥18～20小时[5]。（5）若快速水分≤1%，出烘，制20目粒,得氧化物。有关物质≤0.6%，收率60%～95%。2.4钠盐粗品的制备2.4.1反应方程式氧化物泮托拉唑钠383.38423.382.4.2投料配比，见表4。表4投料配比原料名称规格配料比投料范围氧化物/1kg20～30kg丙酮工业级10L氢氧化钠试剂级0.115kg纯化水/0.5L2.4.3操作过程（1）将氢氧化钠完全溶解于纯化水中，再投入10倍丙酮（L）中，升温至35±2℃，搅拌0.5小时，然后将氧化物投入反应罐。搅拌反应1小时。9 2011届浙江医药高等专科学校毕业设计（论文）（2）停止加热，继续搅拌0.5小时至析出结晶。抽至结晶罐，0～-5℃下冷冻16～18小时。（3）离心至干[6]。2.5钠盐精品的制备2.5.1投料配比，见表5。表5投料配比原料名称规格配料比钠盐粗品（折算成氧化物重量）/1kg丙酮试剂级10L药用炭药用级0.25kg氢氧化钠药用级10g纯化水/50ml2.5.2操作过程（1）将钠盐粗品投入溶解罐，加10倍丙酮（L），搅拌。再将氢氧化钠完全溶解于纯化水中，投入溶解罐。升温至56±2℃。加适量药用炭，回流30分钟。关闭搅拌。（2）趁热压滤至结晶罐，滤液应澄清，搅拌转速为15～20HZ，0～-5℃下冷冻16～18小时。（3）抽滤。滤液抽至楼下母液储罐。母液转入下批成盐套用。（4）取出泮托拉唑钠湿品，制20目粒。（5）打开双锥大头一端盖子，将制粒后湿品装入双锥干燥器中，关紧盖子。开启真空泵，待真空度达到0.06MPa后，开启旋转按钮，使双锥干燥器正转，开始加热，双锥内温50～60℃。（6）真空干燥22～24小时后，关闭热水，停止旋转，关闭真空，测水份。若水份:4.0%～5.5%，则出烘。（7）出烘：打开双锥小头端盖子，将粉子取出装入聚乙烯袋中。（8）过40目筛，混粉，称重，收率70%～90%。（9）混粉后的泮托拉唑钠放入聚乙烯袋中，并扎口，在其外面套上铝塑复合袋，封口，再装入药用铝瓶中，最后将药用铝瓶压盖。包装规格：5kg/桶。批产量为16～30kg。（10）送仓库寄库，待检测合格后办理产品入库[7]。3结果与数据处理实验数据及处理结果见表6，得到了有关物质含量为1.02%，纯度为98.0237%的泮托拉唑钠，结合四步反应的收率，最终计算出泮托拉唑钠的收率为65%-70%。9 2011届浙江医药高等专科学校毕业设计（论文）表6试验数据与处理结果最高点Peak反应时间RetTime宽度Width区域Area百分含量(%)Area(%)12.1760.14836.746210.085122.5460.14573.813370.048132.8300.11971.131440.014343.6580.124322.873280.288453.9500.123341.152260.518964.7730.16422.401960.030375.5700.15742.459600.031086.0700.17964.1738398.02374讨论泮托拉唑钠的合成方法很多，常用的是以5-二氟甲氧基-2-[（3，4-二甲氧基-2-吡啶）-甲基]-硫-1H-苯并咪唑（对接物）为起始原料，与氧化剂精制而成。由于该氧化反应很不稳定，经常产生较多不可控的杂质，造成最终产物泮托拉唑钠的有关物质偏高。通过文献查阅和研究发现，泮托拉唑钠的杂质主要有以下几种。（1）杂质1：对接物，是合成泮托拉唑钠的重要原料，没有反应完全所致，见图1。（2）杂质2：过氧化产物[8]，是氧化产物与m-CPBA进一步过氧化产生的，见图2。图1杂质1：对接物图2杂质2：过氧化产物（3）杂质3：过氧化产物吡啶环进一步氧化。它是过氧化产物与m-CPBA进一步氧化产生的，见图3。（4）杂质4。它是2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐和对接物在氢氧化钠中浓缩形成的，见图4。9 2011届浙江医药高等专科学校毕业设计（论文）图3杂质3：过氧化产物吡啶环进一步氧化图4杂质4（5）杂质5。它是杂质4与氧化产生m-CPBA氧化产生的，见图5。（6）杂质6：氧化产物吡啶环上氧化[9]。氧化产物吡啶环上与m-CPBA氧化所形成，见图6。图5杂质5图6杂质6：氧化产物吡啶环上氧化5结论我们可以根据泮托唑钠合成工艺中杂质产生的原因来采取相应的措施，比如在对接物精制以后，再进行下一步生产；控制氧化剂的使用量、反应温度和时间；在氧化这步反应前加一步重结晶反应，会大大降低氧化物的有关物质；在成盐工艺中把水的用量进行了调整，从而在根本上很好地控制了泮托拉唑钠的有关物质[10]。在有效控制了泮托拉唑钠合成过程中杂质产生的基础上，加上规范的实验操作、合理控制原料和试剂的投放量，就可以生产出高产率、高纯度、高稳定性的泮托拉唑钠成品。9 2011届浙江医药高等专科学校毕业设计（论文）参考文献[1]梁建华,张石革.质子泵抑制剂的研究进展与临床应用评价[J].中国医院用药评价与分析,2001,1(4):216-218.[2]王庆河,程卯生,黄国宾等.泮托拉唑钠的合成研究[J].中国药学杂质,1999,34(8):564-565.[3]国家药典委员会.中华人名共和国药典（2005）[M].北京:化学工业出版社,2005:367-368.[4]黄雪惠,潘福生.泮托拉唑钠及胶囊的HPLC测定[J].中国医药工业杂志,2000,31(11):502.[5]李玉兰,李军,王庆和.泮托拉唑有关物质及对映体的分离[J].辽宁医药与临床,2004,7(2):71-72.[6]中华人民共和国国家药典委员会.中国药典[S].北京：化学工业出版社,2005:附录74.[7]国家食品药品监督管理局.国家药品标准[S].[8]B.Wallmark,P.Lorentzon,H.Larsson,J.Gastroenterol.1985,20:37-51.[9]A.A.M.Moustafa,J.Pharm.Biomed.Anal.2000,22:45-58.[10]黄枢,谢如刚,田宝芝等.有机合成试剂制备手册（第二版）[M].北京：科学出版社,2005:239-242.9 2011届浙江医药高等专科学校毕业设计（论文）致谢短短的大学三年就这样走过，很感谢专业老师以及辅导员老师的关心、帮助和指导。本篇论文通过王博老师的悉心指导和帮助才得以完成。王老师热心、细心、耐心，治学态度严谨，给我留下深刻的印象，再次感谢。最后，感谢我的家人、亲友、同学以及帮助过我的朋友，在大家的帮助和支持下我才得以顺利完成学业。衷心地祝福和感谢他们。吕锋二零一零年十二月十一日于浙江医药高等专科学校9'