财政税收财政研究毕业论文 阿齐沙坦胃漂浮缓释片的制备及体外释放研究.doc 8页

'湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：财政税收财政研究论文题目：阿齐沙坦胃漂浮缓释片的制备及体外释放研究指导老师：XXX二〇一一年十二月十日 【摘要】目的采用湿法制粒制备阿齐沙坦胃漂浮缓释片，并对其进行释放度评价。方法以释放度为考察指标，采用单因素试验考察处方中HPMC的规格及用量、碳酸氢钠的用量及低取代羟丙基纤维素的用量。对所制片剂进行影响因素(高温、强光、高湿)考察。结果最佳处方HPMCK100M的用量110mg/片、碳酸氢钠的用量200mg/片及低取代羟丙基纤维素的用量100mg/片。释放度平均为88.2%，持漂时间为7.5h。影响因素试验中片剂的稳定性均较好。结论各考察指标均符合规定，该处方工艺可靠。【关键词】阿齐沙坦胃漂浮缓释片制备体外释放【ABSTRACT】OBJECTIVEAzilsartanFloatingSustainedReleaseTabletswerepreparedbygranulationmethod,andtheinvitroreleasewasstudied．METHODSTheformulationofAzilsartanFloatingSustainedTabletswasoptimizedbyOne-factorexperimentaldesignusingtheinvitroreleaseasthemainevaluationparameter.TheamountofHPMCK100M,sodiumbicarbonateandlow-substitutedhydroxypropylcellulosewereusedasfactors.Theinfluencingfactors（hightemperature,highlight,andhighmoisture）wereinvestigatedaswell.RESULTSTheoptimizedformulationofAzilsartanFloatingSustainedTabletswasasfollows:HPMCK100M110mg/tablet,sodiumbicarbonate200mg/tablet,andL-HPC100mg/tablet.Thedrugreleasewas88.2%,andfloatingtimewas7.5h.Intheinfluencingfactortest,thetabletswerestable.CONCLUSIONEachindexoftheprescriptionofAzilsartanFloatingSustainedReleaseTabletsmeetrequirements.Thetechnologyisstableand reliab1e.【KeyWords】AzilsartanFloatingSustainedReleaseTabletsPreparationInvitrorelease阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）类抗高血压药。它与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。尽管已上市的有多个ARBs，但对于许多患者，仅抑制肾素-醛固酮系统（RAS）活性并不足以控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。研究显示，阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体（AT1受体），还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险[1,2]。2010年4月28日，日本武田制药公司（Takeda）完成了该药物三期临床试验。临床试验证明，本品具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。胃漂浮滞留型缓释片[3]是一种特殊缓释制剂，口服后能漂浮于胃液之上,同时缓慢释药，从而延长了药物在胃内的滞留时间，使药物在胃及小肠上端的吸收率提高。目前尚未见阿齐沙坦胃漂浮缓释片的相关报道。本实验采用湿法制粒制备了阿齐沙坦胃漂浮缓释片,并对其体外溶出度等制剂质量进行了初步评价。1材料1.1仪器TDP型单冲压片机(上海天凡药机制造厂)；PYC-A型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器厂)；2RS-8G智能溶出试验仪（天津海益达科技有限公司）；UV-2450紫外分光光度计（日本岛津公司）1.2试药 阿齐沙坦（浙江台州保隆化工有限公司）；羟丙甲纤维素HPMC，MethocelK4M、K15M、K100M，上海卡乐康包衣技术有限公司)；低取代羟丙基纤维素（L-HPC，安徽山河药用辅料有限公司）；硬脂酸镁（湖南尔康制药股份有限公司）；碳酸氢钠(湖北兴银河化学有限公司)。2　方法和结果2.1　制备工艺将原料、HPMC、L-HPC及碳酸氢钠分别过100目筛，按等量递加法混匀，以80%乙醇溶液为粘合剂，采用30目筛制粒，60℃干燥4h，整粒，加入及硬脂酸镁，混合均匀，压片，硬度控制在10-12kg。2.2　质量评价测定波长的选择精密称取原药适量，加0.1mol·ml-1盐酸，以0.1mol·ml-1盐酸为空白，于200-400nm波长范围内扫描，在240nm处有最大吸收峰，且辅料无干扰，故选择240nm为紫外检测波长。2.3　体外漂浮性能实验采用中国药典2010年版附录XC第二法装置，将阿齐沙坦胃漂浮缓释片置37℃的0.1mol·ml-1盐酸900ml中，转速50r·min-1观察缓释片起漂时间和持漂时间T。所制片剂均能在10min内迅速起漂，持漂时间与处方有关，详见下文。2.4　释放度试验2.4.1标准曲线精密称取阿齐沙坦对照品10.51mg，精密称定，置100ml量瓶中，用0.1mol·ml-1盐酸溶解并稀释至刻度，摇匀，作为溶液I。精密量取溶液I2ml、4ml、5ml、6ml、7ml，置100ml量瓶中，用0.1mol·ml-1盐酸稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在240 nm的波长处测定吸收度。以浓度C（g·ml-1）为横坐标，以吸收度A为纵坐标，进行线性回归。试验结果见表1。2.4.2回收率对照品溶液：精密称取阿齐沙坦对照品10.53mg置100ml量瓶中，加0.1mol·ml-1盐酸适量，振摇使阿齐沙坦溶解，加0.1mol·ml-1盐酸稀释至刻度，摇匀，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用0.1mol·ml-1盐酸稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。2.4.3供试品溶液分别按处方量的80%、100%、120%，精密称取阿齐沙坦对照品约8.0mg、10.0mg、12.0mg，每个浓度3份，共9份，分别置100ml量瓶中，按处方加入辅料，加0.1mol·ml-1盐酸适量，振摇使阿齐沙坦溶解，加0.1mol·ml-1盐酸稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，用0.1mol·ml-1盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。分别取上述对照品溶液与供试品溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA）在240nm的波长处测定吸收度。计算回收率。试验结果见表1。2.4.4精密度取线性关系试验项下浓度为5.255g·ml-1的溶液，作为供试品溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA）在240nm的波长处连续测定吸收度6次并记录，试验结果见表1。2.4.5溶液稳定性取溶出度测定项下的溶液，分别于0、1、2、4、6小时按溶出度方法测定，考查溶液稳定性，结果表明，本法线性、精密度、回收率及溶液稳定性均良好。2.4.6测定方法取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），转速50r·min-1，以0.1mol·ml-1盐酸900mL为出介质，温度37℃ 。依法操作，定时取样(同时补充同温等量的相应介质)，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液；另精密称取阿齐沙坦对照品适量，用0.1mol·ml-1盐酸定量稀释制成每1ml中约含4μg的溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在240nm波长处分别测定吸光度，分别计算不同时间的累积释放度。2.5　不同因素对片剂体外释放和漂浮性能的影响2.5.1HPMC规格的选择采用“2.1制备工艺”项下工艺制备片剂，分别考察以HPMCK4M(4000mPa·s)、K15M(15000mPa·s)、K100M(100000mPa·s)为骨架材料对体外释放度的影响，用量均为110mg/片，结果见图1。图1　HPMC不同规格的影响（n=3）结果表明随着HPMC黏度增加，释药速度减慢，同时随着黏度的增加，加漂浮性能略有增强，为提高缓释和漂浮效果，选择规格为K100M为骨架材料。2.5.2　HPMCK100M用量的选择选择规格为K100M为骨架材料，分别考察90mg/片、110mg/片、130mg/片不同用量对释放度的影响，结果见图2。图2　HPMCK100M用量的影响（n=3）由以上结果可知，随着HPMCK100M用量增加，释药速度减慢，且3个用量间存在显著性差异(P0.05)。漂浮性能研究表明，当K100M用量增为110mg/片时持漂时间约为7.5h，综合考虑制备过程控制HPMCK100M的用量110mg/片。2.5.3碳酸氢钠用量对释放的影响分别将处方中碳酸氢钠用量调节为150mg/片，200mg/片，250mg/片，其它辅料和制备方法不变，比较片剂体外释药情况(图3)。图3　碳酸氢钠用量对释放的影响（n=3） 结果表明，所选3个用量间有显著性差异(P0.05)。漂浮性能研究表明，碳酸氢钠用量增大漂浮性能不断增强，所选3个用量间有显著性差异(P0.05)，150mg/片持漂时间T为5.3h，这可能是因为碳酸氢钠用量用量低时易耗竭的缘故。制备过程控制碳酸氢钠用量为200mg/片。2.5.4低取代羟丙基纤维素用量对释放的影响分别将处方中低取代羟丙基纤维素用量调节为50mg/片，100mg/片，150mg/片，其它辅料和制备方法不变，比较片剂体外释药情况(见图4)。图4　低取代羟丙基纤维素用量对释放的影响（n=3）结果表明，低取代羟丙基纤维素用量增大会导致释药速度加快，制备过程控制低取代羟丙基纤维素用量为100mg/片。2.5.5片剂处方的确定将上述处方按2.1所述压片，体外漂浮性能测定表明，约1min后片剂表面形成一层凝胶屏障，并保持片剂形状，漂浮于液面。随时间延长片剂体积逐渐增加，但仍保持片形完整，持漂时间为7.2h。3影响因素试验采用铝塑复合膜包装，将自制样品片直接放置于下述条件下：60℃(高温)；相对湿度92.5％(高湿)；照度4500lx(强光)。分别于0、5、10d取样，试验结果间表2。表2影响因素考察实验结果（n=3）Tab2Resultsofstabilityexperimentsofsample光照、高温（60℃）及高湿（92.5％）试验结果表明，高温（60℃ ）及高湿（92.5％）5天、10天外观、释放度、含量基本没有变化，高温10天有关物质略有升高，光照试验各考察指标均为明显变化。因此为保证本品稳定性，采用双面铝塑复合膜包装。4讨论本实验中湿法制粒压片，处方中使用的HPMC为亲水性骨架材料，遇水后可形成凝胶层起到缓释作用，而碳酸氢钠遇酸（胃液）能够迅速反应产生二氧化碳起到起漂作用，使药物保持在胃中缓慢释放。本处方中低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，对促进片剂释放起到了良好调节作用。本实验所选用了传统工艺、成本较低，容易实现产业化生产。