配合物合成与DNA的作用化学毕业论文.doc 14页

'4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸钕配合物的合成及与DNA作用理学分院应用化学专业　指导老师：xxx（教授）摘要：以4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸(HL)为配体，与Nd(Ac)3·4H2O在醇水溶液中反应制得了配合物[NdL2(CH3COO)(H2O)2](1)单晶，通过元素分析以及红外光谱对配合物进行了表征，并用单晶X-射线衍射确定配合物的晶体结构。用荧光光谱法测定了配合物与DNA的作用。关键词：4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸；钕；配合物；晶体结构；NDA作用SynthesisandDNABindingofNeodymiumComplexwith4-Methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carboxylicAcid　Director:ZHAOGuo-liang(XinzhiCollege,ZhejiangNormalUniversityAbstract:Anovelcomplex[NdL2(CH3COO)(H2O)2](1)waspreparedbythereactionof4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carboxylicacid(HL)andNd(Ac)3·4H2Oinethanolsolution.ItwascharacterizedbyIRspectraandelementalanalysis.Thecrystalstructureofcomplex1wasdeterminedbysinglecrystalX-raydiffractionmenthod.TheinteractionbetweencomplexandDNAwasstudiedbyEBfluorescentprobe.Keywords:4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carboxylicacid;Neodymium;complex;crystalstructure;DNA-binding1引言加稀土方面的内容噻二唑结构作为一种重要的活性结构单元，长期以来一直受到人们的普遍关注。噻二唑的化合物在农业、工业等方面有着广泛的应用；而近几年，在液晶合成领域，噻二唑也成为备受瞩目的液晶单元[a-c]；同时噻二唑类化合物具有对人体低毒及较好的抑菌活性[a-b]。而其中的1,2,3-噻二唑类化合物已被验证在植物病虫害的防治中有十分重要的抑菌作用[d]。但是，到目前为止关于4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸配合物的研究的相关报道还较少。本文以4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸(HL)，四水醋酸钕为原料， 在醇水溶液中制得了配合物[NdL2(CH3COO)(H2O)2](1)，通过红外光谱和元素分析对配合物进行了表征，并测得单晶结构。2　实验部分2.1试剂与仪器2.1.1　实验试剂表2-1　实验试剂试剂名称纯度生产厂家无水乙醇分析纯杭州萧山化学试剂厂Nd(Ac)3·4H2O分析纯济南恒化科技有限公司氢氧化钠分析纯济南恒化科技有限公司2.1.1　实验仪器表2-2　实验仪器仪器名称型号生产厂家元素分析仪VarioELIII德国Elementar公司红外光谱仪NEXUS-670美国Nicolet公司X-射线单晶衍射仪SmartApexII德国Bruker公司2.2配合物[NdL2(CH3COO)(H2O)2](1)的制备称取1.0mmolHL溶于5mL乙醇中，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为7-8，室温搅拌2h，另称取0.5mmolNd(Ac3)3溶于5mL水中，将其逐渐滴入上述溶液中，室温搅拌8h，有沉淀生成，过滤，并用蒸馏水洗涤不溶物，收集滤液，放置两周后，得到无色透明晶体，产率：38%（以Nd(Ac3)3计）。配合物的C、H、N含量用德国Elementar公司VarioELIII型元素分析仪测定，金属离子含量用灼烧恒重法测定，其实验值为：C,22.82;H,2.49;N,10.64;Nd,27.78;N12.34。按分子式C10H13NdN4O8S2，理论计算值为：C,22.85;H,2.49;N,10.66;Nd,27.43。实验值与理论值非常吻合。2.3晶体结构分析选用大小为0.327mm×0.212mm×0.132mm的配合物单晶，在德国BrukerSmartAPEXIICCD单晶衍射仪上进行衍射实验。用辐射Mo,Kα射线(λ=0.71073Å) ，在设定的角度内范围内收集衍射点。以φ/ω扫描方式，衍射数据经Lp因子和经验吸收校正。晶体结构由直接法解出。所有非氢原子的坐标用全矩阵最小二乘法进行各向温度因子修正。各向异性化温度因子后，对碳原子进行理论加氢，水上的氢通过Fourier合成得到，并对键长加以限制[d(O-H)=0.85Å，d(H-H)=1.30Å]，单晶数据处理和解析工作在PentiumPC计算机上用SHELXS-97和HLEXL-97程序完成[e]。配合物(1)的主要晶体学参数及主要键长、键角分别列于表2.3、2.4，氢键数据列于表2.5。表2.3配合物1的晶体学数据Table2.3Cyrstaldataofcomplex1Complex1EmpiricalformulaC10H13NdN4O8S2Formulaweight525.62Temperature/K296(2)CrystalsystemTriclinicSpacegroupP21/ca/Å9.5486(1)b/Å10.3280(2)c/Å18.244(2)α/°92.945(7)β/°92.582(7)γ/°94.401(7)V/Å31789.3(4)Z4Dc/g·cm-31.951Absorptioncoefficient/mm-13.180Crystalsize/mm0.327×0.212×0.132CrystalcolorcolourlessF(000)1028Reflectionscollected23528Uniquereflections6278θmin,θmax/°1.12,25.00R[I>2σ(I)]0.0305wR0.0749Goodness-of-fit(onF2)1.055Δρmax,Δρmin(e·Å-3)1.607,-2.414 表2.4配合物1的主要键长(Å)和键角(°)Table2.4Selectedbonddistances(Å)andbondangles(°)forcomplex1Bonddist(Å)Bonddist(Å)Nd1–O4i2.450(3)Nd1–O2ii2.454(3)Nd1–O9ii2.459(3)Nd1–O2W2.488(3)Nd1–O12.492(3)Nd1–O32.501(3)Nd1–O102.527(3)Nd1–O1W2.550(3)Nd1–O92.558(3)Nd1–Nd1ii4.086(3)Nd2–O52.419(3)Nd2–O12iii2.431(3)Nd2–O72.460(3)Nd2–O6iii2.464(3)Nd2–O8iv2.480(3)Nd2–O112.501(3)Nd2–O3W2.528(3)Nd2–O4W2.544(3)Nd2–O122.675(3)Angle(°)Angle(°)O4i–Nd1–O2ii144.58(1)O4i–Nd1–O9ii141.63(1)O2ii–Nd1–O9ii70.82(1)O4i–Nd1–O2W74.49(1)O2ii–Nd1–O2W117.39(1)O9ii–Nd1–O2W73.36(1)O4i–Nd1–O179.06(1)O2ii–Nd1–O1135.85(1)O9ii–Nd1–O170.95(1)O2W–Nd1–O170.65(1)O4i–Nd1–O382.05(1)O2ii–Nd1–O372.98(1)O9ii–Nd1–O3105.27(1)O1–Nd1–O3138.95(1)O2W–Nd1–O369.29(1)O2W–Nd1–O10135.52(1)O4i–Nd1–O1073.72(1)O2ii–Nd1–O10106.56(1)O9ii–Nd1–O10117.84(1)O1–Nd1–O1073.42(1)O3–Nd1–O10134.34(1)O4i–Nd1–O1W76.08(1)O2ii–Nd1–O1W72.38(1)O9ii–Nd1–O1W142.22(1)O2W–Nd1–O1W133.23(1)O1–Nd1–O1W136.51(1)O3–Nd1–O1W71.30(1)O10–Nd1–O1W65.66(1)O4i–Nd1–O9123.17(1)O2ii–Nd1–O973.26(1)O9ii–Nd1–O970.93(1)O2W–Nd1–O9136.04(1)O1–Nd1–O974.06(1)O3–Nd1–O9145.19(1)O10–Nd1–O951.02(1)O1W–Nd1–O990.61(1)O5–Nd2–O12iii71.81(1)O5–Nd2–O773.95(1)O12iii–Nd2–O789.12(1)O5–Nd2–O6iii133.44(1)O12iii–Nd2–O6iii74.30(1)O7–Nd2–O6iii136.28(1)O5–Nd2–O8iv146.31(1)O12iii–Nd2–O8iv141.40(1)O7–Nd2–O8iv96.57(1)O6iii–Nd2–O8iv75.44(1)O5–Nd2–O1187.74(1)O12iii–Nd2–O11120.34(1)O7–Nd2–O11138.67(1)O6iii–Nd2–O1182.71(1)O8iv–Nd2–O1178.39(1)O5–Nd2–O3W72.88(1)O12iii–Nd2–O3W142.77(1)O7–Nd2–O3W70.03(1) O6iii–Nd2–O3W141.48(1)O8iv–Nd2–O3W73.50(1)O11–Nd2–O3W69.24(1)O5–Nd2–O4W127.03(1)O12iii–Nd2–O4W75.24(1)O7–Nd2–O4W65.19(1)O6iii–Nd2–O4W71.48(1)O8iv–Nd2–O4W72.82(1)O11–Nd2–O4W145.15(1)O3W–Nd2–O4W118.96(1)O5–Nd2–O1270.16(1)O12iii–Nd2–O4W75.24(1)O7–Nd2–O4W65.19(1)O6iii–Nd2–O4W71.48(1)O8iv–Nd2–O4W72.82(1)O11–Nd2–O4W145.15(1)O3W–Nd2–O4W118.96(1)O5–Nd2–O1270.16(1)O12iii–Nd2–O1270.78(1)O7–Nd2–O12142.79(1)O6iii–Nd2–O1269.10(1)O8iv–Nd2–O12118.83(1)O11–Nd2–O1249.58(1)O3W–Nd2–O12107.50(1)O4W–Nd2–O12133.25(1)Symm.Code.i:2-x,1-y,1-z;ii:1-x,1-y,1-z;iii:1-x,-y,2-z;iv:2-x,-y,2-z表2.5配合物1的氢键键长(Å)和键角(°)Table2.5Thehydrogenbondlengths(Å)andbondangles(°)ofcomplex1D-H···Ad(D-H)/Åd(H···A)/Åd(D···A)/Å∠DHA/°O1W–H1WA–O40.84(8)2.02(3)2.786(4)149.(1)O1W–H1WB–N70.85(3)2.15(3)2.990(3)168.(1)O2W–H2WA–N2i0.82(4)2.09(9)2.945(3)173.(1)O2W–H2WB–N8ii0.79(2)2.05(2)2.891(5)169.(2)O3W–H3WA–O4Wiii0.88(2)2.16(1)2.948(7)153.(8)O3W–H3WA–O80.81(7)2.60(8)3.214(3)129.(2)O3W–H3WB–N4iv0.78(7)2.05(2)2.885(3)166.(4)O4W–H4WA–N3v0.82(2)2.18(4)3.007(7)163.(3)O4W–H4WA–N4v0.80(7)2.65(1)3.334(3)138.(3)O4W–H4WB–N6vi0.86(7)1.95(5)2.793(3)168.(6)Symm.Code.i:1-x,2-y,1-z;ii:2-x,1-y,1-z;iii:2-x,-y,2-z;iv:x,y,1+z;v:2-x,-y,1-z;vi:x,1-y,z;3结果与讨论3.1红外光谱由配合物的红外光谱图可知，从3490cm-1到3167cm-1范围内出现了宽的吸收带，归因于分子中水的O–H伸缩振动，在640cm-1附近出现吸收峰，说明配合物中有水分子参与了配位[f]这与晶体结构的测定结果一致；自由配体的羧基特征吸收峰出现在1708cm-1处，在形成配合物后，此峰消失，随至出现了羧基的不对称伸缩振动和对称伸缩振动，–COO-的不对称伸缩振动峰υas(-COO-)出现在1592cm-1附近，对称伸缩振动υs(-COO-)则出现在1445~1393cm-1处，其Δν值都 小于NaL中的游离COO-对称与反对称振动的频率差（Δν=230cm–1）这表明噻二唑甲酸中的羧基以双齿螯合和双齿桥联的配位方式与金属结合，这也与晶体结构的分析结果一致。3.2配合物(1)的晶体结构配合物的最小不对称单元包含两个晶体学独立的Nd(III)原子，四个4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸根离子，两个硝酸根离子和四个配位水分子。如图3.7所示，Nd1分别与来自四个噻二唑配体的4个羧基氧原子、2个三齿螯合桥联的醋酸根离子中的3个氧原子和2个水分子中的2个氧原子配位，形成单帽四方反棱柱的配位几何构型[g]。其中，一个面是由噻二唑甲酸上的1个氧原子，醋酸根上的2个氧原子和1个水分子[O2A,O9,O10,O1W]构成；另一个面由三个来自3个噻二唑甲酸上的3个羧基氧原子和1个醋酸根上的1个羧基氧原子[O3,O4B,O1,O9A](对称操作码A:1-x,1-y,1-z;B:2-x,1-y,1-z)构成，配位水分子(O2W)为该面的帽原子，这二个面的夹角为10.146(2)°。Nd2与Nd1的配位环境相似，其中，一个面也是由噻二唑甲酸上的1个氧原子，醋酸根上的2个氧原子和1个水分子(O5，O11，O12，O3W)构成，另一个面也是由3个噻二唑甲酸上的3个羧基氧原子和1个醋酸根上的1个羧基氧原子[O7,O6C,O8D,O12C](对称操作码C:1-x,-y,2-z;D:2-x,-y,2-z)构成，配位水分子(O4W)为该面的帽原子，这二个面的夹角为8.178(2)°。Nd–O键长落在2.450(3)~2.675(2)Å，最长的Nd–O键[Nd1-O9键长为2.558(3)Å，Nd2–O12键长为2.675(2)Å]是Nd(III)与桥联醋酸根离子形成的。 图3.1配合物1的分子结构图Figure3.1Themoleculestructureofthecomplex1如图3.2，在配合物中，相邻单元中的2个Nd(III)离子先通过醋酸根的羧基以螯合-桥联三齿的方式和噻二唑配体的羧基以桥联双齿的方式连接起来，再通过噻二唑配体的羧基以桥联双齿的方式将另2个Nd(III)连接起来，两种桥联模式交替进行，形成两条一维无限长链结构。其中，每一个Nd(III)与其配位的分子都可以看作链上的一环，Nd···Nd之间的距离为4.0859(7)Å。相邻2个Nd1单元中的6个噻二唑配体有2种取向，其中2个配体之间相互平行，并与其余4个相互平行或共平面的配体成47.64°，与醋酸根所在平面成83.16°，接近于垂直。而相邻2个Nd2单元中的6个噻二唑配体也有2种取向，其中2个配体之间相互平行，并与其余4个相互平行或共平面的配体成67.37°，与醋酸根所在平面成79.14°。图3.2配合物1的两条一维链Figure3.2Two1Dchainofthecomplex1由于配合物存在着较多平行或共平面的噻唑环，使相邻单元的噻唑环之间存在着丰富的π-π堆积作用。同时，配位水分子与配体上的氮原子，羧基氧原子之间存在着丰富的O–H···N，O–H…O氢键(见表2.5)，这些氢键将两条一维链扩展成为类似拉长的“8”字形状的三维格子状结构(如图3.3)，π-π堆积作用使三维结构更加稳定。 图3.3配合物1沿a轴方向的三维图Fig.3.3The3Dstructureofcomplex1viewedalongaaxis3.3配合物与DNA的作用3.3.1实验试剂氯化钠（分析纯，百灵威科技有限公司），溴化乙锭（分析纯，阿法埃莎化学有限公司），三羟甲基氨基甲烷（分析纯，百灵威科技有限公司）。小牛胸腺DNA(北京华威锐科化工有限公司)，将其用0.lmol·L-1的NaCl溶液配成200µg·mL-1([DNA]=3.72×10-4mol·L-1)，经纯度测定A260/A280=1.8-2.0，置4°C保存，在四天之内使用；Tris-HCl缓冲溶液的c(Tris)为0.0lmol·L-1(PH为7.40)。3.3.2实验方法在10mL比色管中加入浓度为200ug·mL-1的DNA溶液1.0mL，200ug·mL-1EB溶液也1.0mL，2.0mLpH为7.40的Tris缓冲溶液，放置2h后，加入不同量的化合物溶液(10-4mol·L-1)，用蒸馏水稀释至刻度，反应12h，以251nm为激发波长，在520-700nm波段扫描复合体系的荧光光谱。3.3.3实验结果图3.4是在化合物与DNA浓度的比值r分别为：0，0.13，0.27，0.40，0.54，0.67的情况下，配合物对EB-DNA复合体系的荧光猝灭图。 图3.4配合物对DNA-EB复合体系的荧光猝灭图,r=[Compound]/[DNA]Fig.3.4InfluenceoftwelvecompoundsonthefluorescencespectraofEB-DNAsystem,r=[Compound]/[DNA]从图上可以看出，在590nm处，EB-DNA体系能发出强烈的荧光，随着所加的配合物浓度的增加，EB-DNA复合体系的荧光发生了一定程度的猝灭，由此假设，在EB-DNA复合体系中，由于配体分子中的噻唑环的嵌入，使嵌入DNA中的部分EB由结合态变成自由态。根据实验数据，结合Stem-Volmer方程，算出配合物与DNA作用的结合常数Ksq为0.48。[a]朱江丽,楚茂阳,邢锦娟,等.噻二唑类衍生物的合成及应用进展[J].化学工业与工程技术,2011,32(1):30-34.[b]胡德禹,宋宝安,何伟,等.噻唑类杀菌剂的合成及生物活性研究进展[J].合成化学,2006,14(4):319-328.[c]陈才俊,罗小琼,杨松,等.砜类化合物杀菌活性的研究进展[J].农药,2006,45(7):435-436.[d]何江.噻二唑类化合物杀菌活性的研究进展[J].广州化工,2011,39(14):1-3.[e]G.M.Sheldrick.SHELXS97,ProgramforCrystalStructureSolution.UniversityofGöttingen[J].Germany,1997:2-12. [f]中本一雄著,黄德如译.无机和配位化合物的红外和拉曼光谱[M].北京:化学工业出版社,1986:233-236.[g]刘崇波,向丽,李新新等.｛［Eu(2,5-PAD)(OAC)(H2O)］1.5H2O｝n稀土配合物的晶体结构及荧光性质[J].Chem.J.Chin.Uni.,2006(12):2256-2259.文献综述材料1.21,2,3-噻二唑衍生物的研究进展在农作物和观赏性植物病虫害的防治过程中，传统化学农药发挥了其显著的作用。但是，传统化学农药不仅污染环境，影响生态系统的平衡，而且容易使病虫产生抗药性，随着人们环保意识的增强和对食物品质的要求，传统化学农药的市场受到越来越多的限制。人们不得不探索和研发一些对环境友好的化学物质来解决植物病虫害的问题。目前，许多具有超高效的农药都是杂环类化合物，它不仅生产成本低，而且对坏境的影响少，因此受到了众多科学工作者的青睐—全世界大约有90%的农药专利是关于杂环化合物的。1.2.11,2,3-噻二唑衍生物杀菌活性方面的研究日本农药株式会社设计合成了双噻二唑衍生物及其盐1，并于2001年成功申请专利，证明该类化合物在防治农业和园艺植物病害方面的效果显著[21]。李再峰[22]等人以l,2,3-噻二唑-4-甲酸为起始原料，成功合成了一系列化合物2，根据X将化合物2分为AlkylN-(1,2,3-thiadiazole-4-carbonyl)carbamates和S-alkylN-(1,2,3-thiadiazole-4-carbonyl)carbamothioates两类，并对 它们进行了杀菌活性测试，分析数据，可以发现该系列化合物对小麦赤霉病菌和菊池链格孢都具有不同程度的杀菌活性。其中，化合物(X=O，n=6，Y=H)浓度为50μg/mL时，对菊池链格孢抑制率达到90.7%，而其他化合物对菊池链格孢的抑制率大约在50%，甚至更低。化合物2对菊池链格孢的杀菌活性取决于所连接的原子及烷基碳链的长度，其中氧原子连接的化合物杀菌活性比硫原子连接的化合物强。氧原子连接的化合物，当其烷基碳链的长度为6时化合物的杀菌活性最高。然而，化合物2对小麦赤霉病菌的杀菌活性主要取决所连接的原子，烷基碳链的长度对其杀菌活性的影响不大。李正名等[23]合成了一系列含1,2,3-噻二唑的邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物3，在500mg/L质量浓度下对各种菌体进行杀菌活性测试，结果表明，部分化合物具有一定的杀菌活性，且对黄瓜黑星病和黄瓜褐斑病具有极高的防治效率。杨知昆[24]设计合成了3-(4-甲基-1,2,3-噻二唑6-取代均三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑(I)衍生物4和4-取代亚氨基-3-(4-甲基-1,2,3-噻二唑)-1,2,4-三唑-5-硫酮衍生物5两个系列的化合物，同时进行了初步杀菌活性测定，结果表明:在质量百分浓度为50mg/L条件下，所有化合物对黄瓜灰霉病菌都有较好的抑制作用，且部分化合物的抑制率达到80%以上。衍生物4中的大部分化合物对测定的苹果轮纹病菌、水稻纹枯病菌、立枯丝核菌、马铃薯晚疫病菌、小麦赤霉病菌和黄瓜枯萎病这6种病原真菌的生长均有不同程度离体杀菌活性。 1.2.21,2,3-噻二唑衍生物诱导抗病活性方面的研究在杨知昆硕士学位论文中，总结出其合成的大部分化合物4和5在进行诱导活性的测定时对烟草表现出不同程度的药害。前一节提到的BTH和DTL都是已成功商品化的含有1,2,3-噻二唑结构的植物激活剂，在诱导植物抗病活性方面效果显著。钱旭红等[25]将苯并-1,2,3-噻二唑的部分结构进行了修饰，合成了系列化合物6，发现该系列化合物通过氧化裂解作用，提高了植物体内双氧水的浓度和苯丙氨酸解氨酶的活性。同时发现，对比茉莉酸甲酯，化合6e、6f对植物具有更好的诱导活性，且化合物6f能使诱导产生的紫杉醇C的浓度提高38%，使植物的免疫系统得到更有效地增强。另外，苯并-1,2,3-噻二唑衍生物6不仅用作植物诱导抗病激活剂，也可用于植物细胞的诱导。同时，刘风丽[26]，鲍丽丽[27]，范志金[28]等人发现的苯并噻二唑类化合物7、8、9以及1,2,3-噻二唑衍生物10也有良好的诱导活性。在吴琼和石祖贵的硕士学位论文中，总结了下列结构的1,2,3-噻二唑衍生物 [29,30]具有诱导活性。噻吩并-1,2,3-噻二唑类衍生物11可诱导黄瓜、烟草、小麦产生系统获得性抗性，有效地防治了病原菌对植株的侵害[31,32]。1,2,3-噻二唑并[4,5-b]吡啶12和1,2,3-噻二唑并[5,4-c]吡啶13两类化合物对番茄、黄瓜、小麦及烟草叶片进行预处理后，也可使植株对病原菌产生抗病活性[33]。王守信[5]等人发现含喹啉结构的4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酸芳酯类化合物不仅具有良好的杀菌活性，而且具有优异的诱导抗病活性，是杀菌剂和植物激活剂重要先导结构。[21]津幡键治,屿冈孝史,高木和裕,马场康治,田岛崇吉.双噻二唑衍生物和其盐以及农业园艺病害防治和其使用方法[P].CN1072658C.2001-10-10.[22]LiZ.F.,WuZ.R.,LuoF.Y..SynthesisandAntifungalActivitiesofAlkylN-(l,2,3-Thiadiazole-4-Carbonyl)CarbamatesandS-AlkylN-(l,2,3-Thiadiazole-4-Carbonyl)Carbamothioates[J].J.Agric.FoodChem,2005(53):3872-3876.[23]董卫莉,姚红伟,王凤龙,李正名,申莉莉,钱玉梅,赵卫光.1,2,3-噻二唑-4-乙酰胺(吗琳)类衍生物的合成与生物活性[J].高等学校化学学报,2007,28(9):1671-1676.[24]杨知昆.1,2,3-噻二唑衍生物的分子设计、合成及生物活性研究[D].山东:曲阜师范大学,2009.[25]钱旭红,徐玉芳,赵振江等.苯并噻二唑衍生物在植物抗病激活剂中的应用[P].CN1868277A,2006-06-20.[26]刘风丽.苯并噻二唑衍生物及其合成方法和诱导抗病活性的筛选.CNl680342,2005.10.12.[27]鲍丽丽.苯并[1,2,3]噻二唑衍生物及其合成方法和用途.CNl785983,2005-12-14. 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