柳珊瑚内生真菌Aspergillus versicolor的天然产物研究.pdf 9页

'中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn柳珊瑚内生真菌Aspergillusversicolor的天#然产物研究**程仲彬，林文翰5（北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室，北京，100191）摘要：目的：揭示海洋柳珊瑚内生真菌Aspergillusversicolor代谢产物的结构特征与结构多样性；方法：采用大米固体培养技术对微生物进行实验室规模培养，采用现代色谱技术分离和纯化化合物，采用现代波谱技术确定化合物的结构；结果：从海洋真菌Aspergillusversicolor中获得23种天然产物，并确定了它们的化学结构，其中化合物1为新颖结构，确定了文献10尚未确定的化合物2的绝对构型，补充归属了化合物2的碳谱数据，发现化合物1-3具有抗肿瘤瘤谱作用；结论：研究结果表明不同来源的同一微生物物种产生的天然产物结构多样性不同，提示同一菌株在不同生态条件下所激活的生物合成通路不同，并表明同一菌株生物合成途径多样，不同环境产生的突变体激活不同合成途径。关键词：海洋真菌；Aspergillusversicolor；化学结构；抗肿瘤活性。15中图分类号：请查阅《中国图书馆分类法》Naturalproductsfromagorgonian-derivedfungusAspergillusversicolorChengZhongBin,LinWenHan(StateKeyLaboratoryofNaturalandBiomimeticDrugs,PekingUniversity,Beijing,100191)20Abstract:Objective:touncoverthetypicalstructuresandthestructuraldiversityderivedfromagorgonianendophyticfungus;Method:ricesolidfermentationwasusedforthefunguscultureinlaboratoryscale,comprehensivecolumnchromatographywasappliedfortheisolationandpurificationofcompounds,extensivespectroscopicdatawereusedforthestructuredetermination;Results:23naturalproductswereisolated,andtheirstructuresweredetermined,includinganewcompound(1),25whiletheabsoluteconfigurationsofcompound(2)whichwereuncertainintheliteraturewereassignedinpresentwork,compounds1-3exhibitedinhibitoryeffectsagainstapaneloftumorcelllines;Conclusion:Chemicalexaminationofthemarine-derivedfungusA.versicolorresultedintheisolationof23naturalproducts,includinganewcompounds.TheabsoluteconfigurationsandtheNMRdataofcompound(2)whichwereuncertainintheliteraturewereassignedinthepresentforthefirsttime.The30inhibitoryeffectscompounds1-3againstapaneloftumorcelllinessuggested1-3tobethemodelmoleculesforfurtherstructuralmodification.Thepresentworkindicatedthatthesamestrainoffungusencodeddiversebiogeneticpathway,whileafungalstrainfromdifferentlocationactivatedsyntheticpathwaytoproducedistinctsecondarymetabolites.Keywords:Marinefungus;Aspergillusversicolor;Chemicalstructures;Antitumoreffects350引言海洋真菌杂色曲霉Aspergillusversicolor的次生代谢产物结构多样性丰富，目前已报道从不同海洋生境的杂色曲霉中获得近300多种天然产物。其结构类别多样，包括生物碱（吡基金项目：博士点基金资助课题(20130001130009)作者简介：程仲彬（1987-），男，博士生，主要研究方向：海洋天然产物化学通信联系人：林文翰（1959-），男，博导，主要研究方向：海洋天然产物化学.E-mail:whlin@bjmu.edu.cn-1- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn啶骈色酮类，吲哚喹唑啉酮类，二酮哌嗪类，二萜吲哚类等），肽类化合物（链肽和环肽），40PKS类化合物（色酮类，聚酮类，氧杂蒽酮类，蒽醌类，香豆素类，丁内酯类，联苯醚类[1-10]等），萜类化合物（倍半萜），杂合类化合物（甾体和蒽醌杂合，核苷和酚酸杂合等）。研究结果表明来源于不同海洋生境的同一微生物菌株产生的天然产物结构类别不同，提示同一菌株含有众多的生物合成通路，可产生丰富的天然产物结构多样性。而不同来源菌株产生不同结构类别提示在特定生境下微生物激活特定生物合成通路，产生独特天然产物，并表明45海洋微生物具有产生药物候选分子结构多样性潜力。为了从海洋微生物中挖掘次生代谢产物的结构多样性及其生活性。作者对海洋真菌库培养物的HPLC分子指纹进行了分析，从采自南海崂洲岛海域的柳珊瑚Pseudopterogorgiasp.中分离的杂色曲霉Aspergillusversicolor含丰富的代谢产物结构多样性。深入开展培养物的EtOAC部位的化学成分分析，应用现代色谱（硅胶柱层析、反相柱层析、凝胶柱层析等）分离并纯化获得22种化合物，应用现代波谱50确定了他们的化学结构，其中化合物1为新颖结构（图1）。图1海洋真菌A.vesicolor中的化学结构Fig.1Chemicalstructuresfrommarine-derivedfungusA.versicolor-2- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn1研究结果551.1化学结构分析化合物1的高分辨质谱HRESIMSm/z255.0871[M−H2O+H]确定其分子组成为C12H16O7，113HNMR和CNMR数据（表1）显示结构中含有α，β-不饱和内酯（δH6.24,d(9.5)、6.98,dd(9.5,6.2)；δC160.9、125.0、140.0）片段、2个乙酰氧基（δH2.08、2.09；δC20.5、20.5、170.0、169.2）、1个双峰甲基（δH1.60,d(6.8)）、4个连接有杂原子的氢信号(表1)。通过11602DNMR确定了其平面结构（图2）。由H−HCOSY确定H-1到H-8在同一偶合体系中。HMBC谱的相关信号H-4/C-3、C-1，H-5/C-3、C-1说明结构中含有α，β-不饱和内酯环，根据HMBC中H-4与4-OAc的羰基（δC170.0）及H-6与6-OAc的羰基（δC169.2）相关判断两个乙酰氧基分别取代在C-4和C-6位置。结合质谱确定C-7位的CH与OH相连。由于H-1到H-8的偶合常数与具有单晶的已知化合物2基本一致，判断其相对构型和已知化合物65相同。根据NOE相关峰确定化合物1与化合物2的相对构型相同。由化合物1的旋光度和2相似，判断两化合物的绝对构型相同。11图2化合物1的主要H−HCOSY（红色）和HMBC（蓝色）相关11Fig.2KeyH−HCOSY（red）andHMBC(blue)correlationsofcompound170113a表1化合物1和2的H和CNMR数据（CDCl3）113Table1HandCNMRdataofcompounds1and2(CDCl3)122（文献值）NO.δHδCδHδCδH1160.9161.926.24,d(9.5)125.06.22,d(9.6)124.56.15,d(10)36.98,dd(9.5,6.2)140.07.10,dd(9.6,6.0)141.17.08,dd(10.0,6.0)45.27,d(6.2)59.85.25,dd(6.0,2.3)60.95.26,dd(6.0,2.5)54.61,d(9.7)76.34.51,dd(9.9,2.3)77.44.50,dd(10.0,2.5)65.56,d(9.7)70.84.00,ddd(9.9,6.0,1.4)70.33.97,ddd(10.0,6.0,2.0)74.52,q(6.8)56.04.41,qd(6.5,1.4)59.34.25,dd(6.5,2.0)81.60,d(6.8)19.01.44,d(6.7)17.21.43,d(6.5)4-OAc2.08,s20.52.05,s20.52.02,s170.0169.56-OAc2.09,s20.5169.25.97,d(6.6)a113HNMR(400MHz),CNMR(100MHz),JinHz,δinppm-3- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn11375化合物2的HNMR、CNMR及2DNMR数据确定其平面结构和文献报道的asperlinol氯[11]1代物相同。文献报道该化合物通过asperlinol衍生获得，仅报道HNMR数据。对比化合物133与其HNMR数据，只有连Cl原子的H-7化学位移相差了0.16ppm。通过对化合物2的X-ray13单晶衍射（图3）分析，首次确定化合物2的绝对构型为5S、6R、7S，并首次归属了CNMR1数据，纠正了其HNMR数据(表1)。80图3化合物2的X-ray单晶衍射图Fig.3PlotofX-raydiffractionforcompound2113[12]化合物3和4的HNMR谱和CNMR数据（表2）与文献报道一致，旋光数据（3：+273，4：+179）与文献报道数据一致，确定为(+)-asperlin和(+)-acetylphomalactone。113a85表2化合物3和4的H和CNMR数据（CDCl3）113Table2HandCNMRdataofcompounds3and4(CDCl3)34NO.δHδCδHδC1161.5162.726.22,d(9.6)124.86.19,d(9.7)123.337.07,dd(9.6,5.6)140.46.95,dd(9.7,5.5)140.645.31,dd(5.7,2.7)62.05.22,dd(5.5,3.0)64.154.10,dd(6.9,2.5)78.94.92,dd(7.3,3.0,0.7)79.463.06,dd(6.9,1.9)54.85.59,ddd(15.4,7.4,1.3)123.373.09,dq(5.5,1.9)54.55.94,dd(15.4,6.6,0.7)133.081.39,d(5.5)17.01.76,dd(6.5,1.3)17.84-OAc20.520.5169.7170.0a113HNMR(400MHz),CNMR(100MHz),JinHz,δinppm113a表3化合物5−11的HNMR和CNMR数据（DMSO-d6）11390Table3HandCNMRdataofcompounds5-11(DMSO-d6)No567No8910111163.0196.773.61157.7143.2145.6150.62112.1114.238.12103.0135.2134.1128.23138.3148.2151.03158.5146.8146.8108.34110.833.9115.84111.2112.6111.9134.25163.071.9200.55140.1127.6127.9108.36109.175.677.06110.1112.8110.5128.2746.0104.2102.7721.120.421.021.08206.7158.3159.21157.7159.1145.6146.1951.5124.9125.52103.0100.7134.1131.71063.2132.9132.73158.5158.2146.8147.21123.818.118.14111.2109.7111.9105.812194.463.568.55140.1139.4127.9126.8137.218.777.06110.1108.0110.51097′21.121.221.020.8a113HNMR(400MHz),CNMR(100MHz),JinHz,δinppm-4- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn113a表4化合物12和13的H和CNMR数据（DMSO-d6）113Table4HandCNMRdataofcompounds12and13(DMSO-d6)1213No.δHδCδHδC1165.1160.226.13,d(2.3)100.96.21,d(2.0)102.63162.0160.84106.1111.35143.36.34,d(2.0)141.766.08,d(2.3)111.0111.57172.7170.88240,s23.9158.696.24,t(2.0)104.010156.0116.43,brs112.312140.5136.32,brs111.01421.1a113HNMR(400MHz),CNMR(100MHz),JinHz,δinppm95化合物5−12的波谱数据（表3）与文献报道数据一致，旋光数据相同，分别鉴定为FK17P2a[13][14][6][15]（5）、FK17P2b1（6）、FK17P2b2（7），diorcinoI（8）、cordyolC（9）、cordyol[16][17]113D(10)、violaceol-II（11）。化合物12和13的H和CNMR数据(表4)与文献报道一致，[18][19]分别确定为orsellinicacid和4-benzyl-5-hydroxy-3-phenyl-2(5M-furanone)。201化合物14为黄色粉末，[α]D−10。HNMR（400MHz，CDCl3）数据为δH5.90（1H，100s，H-5），4.10（1H，d，J=15.0Hz，H-12a），4.10（1H，d，J=15.0Hz，H-12a）,3.7913（1H，d，J=15.0Hz，H-12b），7.182H，d，J=7.5.0Hz，H-14，H-18）。CNMR（100MHz，CDCl3）数据为δC170.7（C-2），129.9（C-3），158.9（C-4），96.4（C-5），32.4（C-12），136.0（C-13），127.2（C-16），128.6−129.2（C-7−C-11,C-14,C-15,C-17,C-18）。[20]以上数据与文献中报道的数据基本一致，确定为microperfuranone。10513a表5化合物15−18的CNMR数据13Table5CNMRdataofcompounds15-18bcddNo151617181116.8170.4165.7165.7249.8345.045.645.5419.622.222.322.35167.828.329.429.7658.758.458.4755.4165.0169.3169.3828.99108.560.459.559.910125.128.340.040.111135.819.0137.2127.612111.116.0130.9131.913118.916.0129.2116.014120.8127.8157.515119．0129.2116.016127.8130.9131.9a113bcdHNMR(400MHz),CNMR(100MHz),JinHz,δinppm,inDMSO-d6,inCDCl3,inacetone-d6-5- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn110化合物15−18的波谱（表5）数据与文献中报道数据一致，且比旋光度相同，分别确定[21][22]为cyclo-(L-Trp-L-Ala)（15）、cyclo-(L-prolyl-L-valine)（16）、cyclo(R-Pro-S-Phe)（17）[23][24]和cyclo(R-pro-S-tyr)（18）。1化合物19为黄色粉末；其HNMR（400MHz，DMSO-d6）数据为δH7.23（1H，s，H-4）,137.46（1H，brs，H-5）,7.12（1H，brs，H-7）。CNMR（100MHz，DMSO-d6）数据为115δC151.5（C-1）,139.1（C-2）,152.2（C-3）,109.9（C-4）,120.3（C-5）,124.7（C-5a）,148.4（C-6）,123.6（C-7）,161.4（C-8）,113.5（C-8a）,190.6（C-9）,109.9（C-9a）,180.5（C-10）。[25]以上数据与文献中报道的7-hydroxyemodin相同。1化合物20为黄色粉末；其HNMR（400MHz，DMSO-d6）数据为δH12.50（1H，brs，OH-1）,12.08（1H，s，OH-8）,7.11（1H，s，H-5）,7.01（1H，s，H-4）,6.60（1H，s，120H-7）,5.41（1H，d，J=3.7Hz，H-1"）,3.79（1H，brs，H-2"）,2.16（1H，brs，H-3′a）,1.8313（1H，m，H-3"b）,1.56（2H，m，H-4"）,1.55（3H，s，H-6"）。CNMR（100MHz，DMSO-d6）数据为δC164.3（C-1）,115.0（C-2）,158.4（C-3）,107.4（C-4）,108.9（C-5）,165.3（C-6）,108.1（C-7）,159.9（C-8）,188.8（C-9）,180.8（C-10）,134.9（C-4a）,108.7（C-8a）,108.4（C-9a）,133.4（C-10a）,70.7（C-1′）,63.5（C-2′）,30.1（C-3′）,22.7（C-4′）,101.5（C-5′）,[26]12527.2（C-6′）。以上数据与文献报道的nidurufin的数据一致。1化合物21为黄色针状晶体，其HNMR（400MHz，CDCl3）数据为δH6.74（1H，d，J=8.4，H-4）,7.62（1H，t，J=8.4，H-5）,7.00（1H，d，J=8.4，H-6）,6.73（1H，s，H-11）,6.99（1H，d，J=7.0，H-14）,4.86（1H，dd，J=7.0，2.0，H-15）,5.54（1H，br13s，H-16）,6.76（1H，m，H-17）。CNMR（100MHz，CDCl3）数据为δC180.4（C-1）,130108.3（C-2）,161.4（C-3）,110.7（C-4）,136.2（C-5）,106.5（C-6）,154.5（C-7）,153.3（C-8）,106.5（C-9）,164.4（C-10）,91.1（C-11）,162.9（C-12）,105.0（C-13）,113.4（C-14）,47.3（C-15）,102.6（C-16）,145.6（C-17）。以上数据与文献报道的sterigmatocystin[27]的数据一致。1化合物22为黄色粉末，其HNMR（400MHz，DMSO-d6）数据为δH7.37（1H，s，H-4）,1357.21（1H，d，J=9.0，H-8）,7.35（1H，d，J=9.0，H-9）,4.37（1H，d，J=7.1，H-15）,5.56（1H，d，J=7.1，H-16）,1.76（3H，s，CH3-18）,1.67（3H，s，CH3-19）,4.89（1H，13brs，H-20）。CNMR（100MHz，DMSO-d6）数据为δC118.8（C-1）,140.4（C-2）,151.9（C-3）,133.7（C-4）,145.0（C-5）,148.8（C-6）,123.9（C-7）,112.8（C-8）,152.3（C-9）,119.2（C-10）,116.7（C-11）,146.6（C-12）,178.0（C-13）,16.9（C-14）,71.3（C-15）,119.2140（C-16）,137.6（C-17）,25.5（C-18）,17.9（C-19）,55.6（C-20）,60.9（C-21）。以上数[28]据与文献中报道的versiconesC的数据一致。1化合物23为红色粉末，其HNMR（400MHz，DMSO-d6）数据为δH6.17（1H，s，H-3）,6.61（1H，s，H-7）,6.21（1H，s，H-10）,4.31（1H，d，J=17.1Hz，H-11a）,4.31（1H，13d，J=17.1Hz，H-11b）,9.97（6-OH）,9.82（10-OH）。CNMR（100MHz，DMSO-d6）145数据为δC172.4（C-2）,103.3（C-3）,183.4（C-4）,102.1（C-4a）,162.6（C-5）,105.9（C-5）,158.0（C-6）,98.2（C-7）,159.2（C-8）,105.9（C-9）,139.9（C-9a）,100.9（C-10）,151.6[29]（C-10a）,59.8（C-11）。以上数据与文献报道的ustilaginoidinC的数据一致。1.2化合物细胞毒活性测试对部分化合物进行抗肿瘤细胞毒活性筛选，发现化合物1-3对多种肿瘤细胞具有中等水平-6- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn150抑制肿瘤细胞作用（表6）。表6化合物抗肿瘤细胞毒活性(IC50μM)Table6Cytotoxiceffectsofcompounds1-3againstapaneloftumorcelllinesNoJurkatHepg2hct-8K562u973114.05±1.2714.68±0.5614.35±0.3911.64±1.0311.87±0.63214.29±1.3113.58±0.7713.89±0.5310.12±0.9611.29±1.47313.05±0.7915.66±1.7615.56±0.4214.65±0.5313.76±1.232.实验部分1552.1实验仪器表7为实验所采用的实验仪器。表7实验仪器Table7Experimentalequipment仪器型号生产公司核磁共振波谱仪brukeravanceIII400瑞士bruker公司高分辨质谱仪APEXIVFT-MS（7.0T）美国Bruker公司圆二色谱仪J-810日本Jasco公司旋光仪AutopolIIIRudolphResearch公司Xray单晶衍射仪RigakuMicroMax002+RIGAKU理学公司红外光谱仪Nexus470美国尼高力仪器公司紫外-可见分光光度计Cary-300瓦里安公司旋转蒸发仪EYELAN-1100日本东京理化公司熔点仪精密显微熔点测定仪X-5分析型高校液相色谱LC-20AD泵、日本岛津公司仪SPD-M20A检测器Lcsolution工作站BDS分析柱（4.6mm×150mm）半制备高效液相色谱Alltech426泵，200型紫外检测器PrevailC18色谱美国Alltech公司仪柱AlltechChromStationPlus色谱工作站超声波清洗仪SB-5200DTD宁波新芝生物科技股份有限公司暗箱紫外分析仪ZF-20D巩义予华仪器有限责任公司2.2实验试剂160色谱仪器使用溶剂甲醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷均为分析级NaBH4、NaOH、HCl均为分析级，以上试剂均购自北京化工厂。色谱甲醇及乙腈、硫氧还蛋白还原酶购自sigma。2.3菌株鉴定菌株从南海软珊瑚Pseudopterogorgiasp.分离得到，采用PDA液体培养基摇床培养7天，165减压抽滤，菌丝体用沸水冲洗、冷冻干燥后装到离心管中，送北京三博远志公司测ITS序列，序列拼接结果如下。CTTTGATATGCTTAAGTTCAGCGGGTATCCCTACCTGATCCGAGGTCAACCTGAAGAA-7- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cnAAATGGTTGGACGTCGGCTGGCGCCCGGCCGGCCCTAAATCGAGCGGGTGACAAAGCCCCATACGCTCGAGGACCGGACACGGTGCCGCCGCTGCCTTTCGGGCCCGTCCCCCGG170GGGGGACGACGACCCAACACACAAGCCGGGCTTGATGGGCAGCAATGACGCTCGGACAGGCATGCCCCCCGGAATGCCAGGGGGCGCAATGTGCGTTCAAAGACTCGATGATTCACTGAATTCTGCAATTCACATTACTTATCGCAGTTCGCTGCGTTCTTCATCGATGCCGGAACCAAGAGATCCATTGTTGAAAGTTTTGACTGATTTTATATTCAGACTCAGACTGCATCACTCTCAGGCATGAAGTTCAGTAGTCCCCGGCGGCTCGCCCCCGAGAGGGCTCCC175CGCCGAAGCAACAGTGTTAGGTAGTCACGGGTGGGAGGTTGGGCGCCCGGAGGCAGCCCGCACTCAGTAATGATCCTTCCGCAGGTTCACCTACGGAAACC进入NCBI的genbank数据库，使用blast比对基因序列功能，鉴定该株真菌为杂色曲霉Aspergillusversicolor。菌株序列递交到genbank数据库，序列号为KX254916。2.4菌株发酵提取分离180在500mL锥形瓶中加入60g大米，加入60mL人工海水，120°C高压灭菌锅灭菌20min。将菌种活化3到5天后，从新接在PDA平板培养基上，待生长5天后。于超净台中将菌丝接种于大米培养基上，28°C培养40天。加入乙酸乙酯250mL提取，连续提取三次，用旋转蒸发仪浓缩三次提取液得到总浸膏2.8g，对该部位首先采用减压柱进行分离程6个组分F1−F6，对各组分进行活性测试，发现F3−F5具有较强的硫氧还蛋白还原酶及对多株肿瘤细胞的抑制185活性，因此合并三组分用凝胶富集同类化合物，分成5段SF3a−e，进一步活性测试发现SF3b对硫氧还蛋白还原酶具有较强活性，而SF3c对多株肿瘤细胞具有较强活性，对两部分进行系统的分离。此外由于生物碱结构复杂新颖且紫外吸收比较特征，分离时候采用紫外追踪对其关注分离。2结论190本文对海洋来源真菌Aspergillusversicolor提取物进行分离纯化，获得23种化合物，应用现代波谱确定了它们的化学结构。其中1种为新颖结构化合物，论文进一步确定了化合物2的绝对构型。研究结果表明不同来源菌株产生不同结构类别提示在特定生境下微生物激活特定生物合成通路，产生独特天然产物，并表明海洋微生物具有产生药物候选分子结构多样性潜力。195致谢程仲彬感谢学习期间得到刘东博士等实验室科研人员的帮助。[参考文献](References)[1]GomesN,LefrancF,KijjoaA,etal.Cansomemarine-derivedfungalmetabolitesbecomeactualanticanceragents?[J].Mar.Drugs,2015,13:3950-3991200[2]MoghadamtousiS,NikzadS,KadirH,etal.Potentialantiviralagentsfrommarinefungi:AnOverview[J].Mar.Drugs,2015,13:4520-4538.[3]LinW,BrauersG,EbelR,etal.NovelchromonederivativesfromthefungusAspergillusVersicolorisolatedfromthemarinespongeXestospongiaexigua[J].J.Nat.Prod.,2003,66:57-61.[4]FremlinLJ,PiggottAM,LaceyE,etal.CottoquinazolineAandcotteslosinsAandB,metabolitesfroman205Australianmarine-derivedstrainofAspergillusversicolor[J].J.Nat.Prod.,2009,72:666-670.[5]PengJ,GaoH,LiJ,etal.Prenylatedindolediketopiperazinesfromthemarine-derivedfungusAspergillus-8- 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