St. Jude 医院儿童急性淋巴细胞白血病系列研究方案的发展.pdf 9页

'中国科技论文在线http://www.paper.edu.cnSt.Jude医院儿童急性淋巴细胞白血病系#列研究方案的发展**廖婵，汤永民5（浙江大学医学院附属儿童医院血液科，杭州，31003）摘要：St.Jude儿童研究医院是世界顶尖的研究和治疗儿童癌症和血液类疾病的医院，从1962年开始，便开始了对儿童白血病的科学研究和治疗。在儿童急性淋巴细胞白血病方面，其总结了一系列治疗方案TotaltherapystudyⅠ～ⅩⅥ，获得了非常好的临床治疗效10果，其5年无事件生存率已达到90％以上，大大改善了儿童急性淋巴细胞白血病患者的预后。因此，对其一系列治疗方案进行总结和分析能够更好的了解儿童急性淋巴细胞白血病治疗的发展，为进一步提高国内儿童急性淋巴细胞白血病的治疗效果提高帮助和借鉴。关键词：急性淋巴细胞白血病；儿童；St.Jude医院。中图分类号：R725.515ThedevelopmentofTotalTherapyStudyinchildhoodacutelymphoblasticleukeiaatStJudeChildren"sReseachHospitalLIAOChan,TANGYongmin20(DepartmentofHematology-Oncology,TheChildren"sHospitalofZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou310003))Abstract:St.JudeChildren’sResearchHospitalisoneoftheworld’spremiertreatmentandcarecentersforchildrenwithcancerandblooddisorders.Since1962,theystartedtheresearchandtreatmentonchildhoodleukemia.Forthechildhoodacutelymphoblasticleukemia,theyhave25developedaseriesofTotaltherapystudyⅠ～ⅩⅥ,whichhaveachievedverygoodclinicaltherapyeffects.Recently,their5yearsevent-freesurvivalexceeded90%,whicharethebestworldwideoutcomesforthatdisease.ThisreviewwasasummaryandanalysistotheseseriesofTotaltherapystudy,whichcanhelpimprovingtheunderstandingandthetherapyeffectofchildhoodacutelymphoblasticleukemia.30Keywords:acutelymphoblasticleukemia;childhood;St.JudeChildren’sResearchHospital0引言St.Jude医院全称为St.Jude儿童研究医院（SJRCH），自1962年开始，该医院对儿童急35性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）进行了大量的研究，其一系列治疗方案“Totaltherapystudy（总体治疗研究方案，简称研究方案）Ⅰ～ⅩⅥ”不仅表明了ALL是可以治愈的疾病，而且取得例世界上最好的治疗效果，目前长期无事件生存率已经可达到90％以上，对儿童ALL的诊断、治疗等做出了卓越的贡献。其系列方案可以分为以下阶段：Ⅰ～Ⅳ（1962年～1967年）；Ⅴ～Ⅸ（1967年～1979年）；Ⅹ（1979年～1983年）；Ⅺ～Ⅻ基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金资助课题（项目编号：20130101120057）作者简介：廖婵（1981年-），女，主治医生，主要研究方向儿童血液肿瘤疾病的诊断与治疗通信联系人：汤永民*1957年-），男，主任医师，博导，主要研究方向儿童血液肿瘤疾病的诊断与治疗.E-mail:y_m_tang@zju.edu.cn-1- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn40（1984年～1991年）；ⅩⅢ～ⅩⅣ（1991年～1999年）以及ⅩⅤ（2000年～2007年），ⅩⅥ（2007年～2014年）。1研究方案Ⅰ～Ⅳ（表1）表1.研究方案Ⅰ－Ⅷ总结45诱导缓解（4－6周）：Pred40mg/m2/天，poVCR1.5mg/m2/周，ivDNR25mg/m2/周，iv（研究方案Ⅵ添加）L-Asp1万单位/m2/周，iv×2次(研究方案Ⅷ添加)50大剂量强化化疗（1周）：研究方案Ⅲ－Ⅵ6－MP1g/m2/天×3天，ivMTX10mg/m2/天×3天，ivCTX600mg/m2/天×1天，ivCNS预防性治疗（2.5－4周）：55500－1200rads头颅脊髓放疗（研究方案Ⅰ－Ⅲ）无（研究方案Ⅳ）2400rads头颅放疗＋ITMTX（研究方案Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ）2400rads头颅脊髓放疗（研究方案Ⅵ、Ⅶ）维持治疗（2－3年）：606－MP50mg/m2/天，poMTX20mg/m2/周，ivCTX200mg/m2/周，ivVCR1mg/m2/周，iv（研究方案Ⅰ－Ⅳ）VCR1.5mg/m2/周，iv+Pred40mg/m2/天，po，每10－12周(研究方案Ⅴ－Ⅶ)65停止治疗：完全缓解后2－3年。注：Po：口服，iv：静注。1962～1967年，该阶段为儿童ALL治疗的早期研究，开始使用氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）、6－巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、长春新碱（vincristine，VCR）、泼尼70松（prednisone，Pred）及环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）联合化疗以努力延长血液学缓解时间。由于中枢神经系统白血病（CNSL）经常在血液和骨髓尚缓解的时候便发生，提示血脑屏障的存在阻碍了化疗药物的进入而导致了白血病细胞残存和复发，为了预防CNSL，研究方案Ⅰ、Ⅱ采用500cGy头颅脊髓放疗，然而虽然在15个病人中有13个可以达[1]到完全缓解，但是完全缓解中位持续时间仅有8个月。于是在研究方案Ⅲ中，在成功的VCR75＋Pred诱导缓解之后添加了1周大剂量化疗强化期，并将放疗剂量提高至1200cGy，虽然使得完全缓解中位持续时间延长至15个月，但是仍有一半的病人发生了CNSL。研究方案Ⅰ～Ⅲ[2]的早期化疗方案5年无白血病缓解率达到17％，表明了儿童ALL不仅仅是只能姑息性治疗的治疗的疾病，而是完全可以治愈的病症。然而完全缓解中断，疾病复发最主要的原因是CNSL的发生，表明500～1200cGy的放疗剂量对杀伤中枢神经系统（CNS）中的全部白血病-2- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn80细胞尚不够。而在研究方案Ⅳ中，在对维持治疗时的足量化疗和半量化疗对比中，发现足量化疗明显优于半量化疗。前期的这四个方案得到了以下结果：（1）VCR＋Pred诱导缓解可使初始缓解率达到90％。（2）500～1200cGy的头颅脊髓放疗并不能阻止或推迟CNSL。（3）维持化疗时使用最大可耐受剂量联合化疗更有效。852研究方案Ⅴ～Ⅸ由于CNSL成为治愈儿童ALL的主要障碍，于是开始了探索能有效预防CNSL的治疗方法。研究方案Ⅴ将放疗剂量提高到了2400cGy，且只限于头颅，在此期间增加了5次鞘内注射（IT）MTX化疗，而后进入2.5～3年6-MP＋MTX＋CTX的维持化疗，并每10周给予15天的VCR＋Pred方案加强一次，获得了良好的[2]90疗效，5年无白血病生存率达到了50％，且仅有10％病人为CNS初始复发。为了精确评估单独放疗在预防CNSL的价值以及评价1周大剂量强化期的作用而进行了研究方案Ⅵ，结果发现，2400cGy的头颅脊髓放疗也能够阻止或推迟CNSL的发生，从而延长了持续完全缓解期，然而已经发生了的CNSL者，同样的放疗却又不足以消灭病灶。任何儿童ALL的治疗方案都必须包括完全缓解早期的95CNSL预防性治疗。此外，1周大剂量强化期并不能使缓解延长，反而增加了化疗[3]不良反应，故在以后的方案中将其摒弃。研究方案Ⅴ和Ⅵ中的两种预防CNSL的治疗方法看起来都是有效的，为了将两者进行同步试验比较哪个更有效同时毒性更低促使了研究方案Ⅶ的诞生。结果发现，两者均为有效预防CNSL的方法，但是粒细胞缺乏及中断治疗的需要等治100疗不良反应在头颅脊髓放疗组中更为多见，故花费时间短，毒副作用相对较轻的[4]2400cGy头颅放疗＋ITMTX的方法为更优选择。此时开始关注病人的危险度分组及预后因子，对过去10年的治疗总结后发现2～10岁组病人预后好于其他年龄9组；存在一定的种族差异，黑人疗效比白人差；初诊时白细胞数<10×10/L者预后较好；脾肋下>5厘米及纵隔受累者预后差，早期便有CNS受累者预后更差，是[5]105独立的预后因子，且与肿瘤负荷无关。随着治疗的改善，部分病人已经可安全的停止治疗，但仍有部分病人最终复发。而且长期生存率的提高，开始关注第二肿瘤及其他远期副作用，需要更精细的治疗，化疗药物是越多越好吗？于是研究方案Ⅷ中，维持治疗时对比最有效的单药、两药、三药或四药方案的疗效时，单药MTX治疗效果明显比其他三组-3- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn110差，而不良反应却随着药物的增多而增加，故MTX＋6-MP两药方案是最佳选择。治疗方案中每一步都相互影响，诱导不力将导致维持治疗无效，故诱导缓解治疗时添加了左旋门冬酰胺酶（L－asparaginase，L-ASP）可能并没明显提高缓解率[6]但可延长缓解持续时间和维持治疗的疗效。按照预后因子对病人进行危险分组并给予相应不同强度的治疗是有必要的。至于何时终止治疗，根据经验确定在完115全缓解后2－3年。基于在白血病细胞尚未耐药之前早期便加大杀伤力度能提高杀死白血病细胞效率，所以研究方案Ⅸ在诱导缓解时添加了第四个药柔红霉素（daunomycin，DNR）,并在诱导缓解后立即给予一个巩固治疗期，而且在维持治疗时添加了晚期强化治疗。同时划分高危组病人为初诊时白细胞数>100×910/L，T细胞型ALL,CNS或纵隔受累。而且提出了替尼泊甙（teniposide，VM26）120＋阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C)成为儿童ALL治疗的一线药以及MRD（微小残[7]留病）在判断疗效及预后的意义。然而并未取得预想的疗效，单纯添加药物并不能提高疗效，晚期强化治疗也不能代偿早期治疗的不足。此阶段5年生存率（36±2）％，较前阶段的（9±3）％有了明显的提高。1253研究方案Ⅹ将病人分为标危组和高危组进行不同强度的治疗，对于高危组病人在诱导缓解后予VM26＋Ara-C两周强化方案，且该方案作为巩固治疗方案在第一年每10周强化一次，共5次。6-MP＋MTX维持治疗2.5年，而且使用了大剂量MTX(HD-MTX)强化治疗，期间周期性予ITMTX化疗及延迟头颅放疗作为预防130CNSL治疗。而对于标危组病人，通过HD-MTX化疗与头颅放疗＋ITMTX化疗的对照，发现HD-MTX化疗对延长完全缓解也是有效的，而且可使得睾丸白血病的发生率也降低。该方案5年生存率达到了（53±2）％，说明了HD-MTX的有效性[8]以及VM26＋Ara-C用于高危组病人以克服白血病细胞的耐药。1354研究方案Ⅺ～Ⅻ研究表明，很多病人治疗失败的原因是因为初始诱导不够彻底而导致了残留的白血病细胞产生了耐药所致。为了提高长期无病生存率，研究方案XI～XII加强了早期治疗的强度，并探索有不良预后因子的病人的合适的治疗。由于在研-4- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn究方案Ⅹ中HD-MTX收到了良好的疗效，故在研究方案Ⅺ中将其扩展到所有的9140病人。所有病人按复发危险度分组：初诊时白细胞数>100×10/L或有以下两个或两个以上不良预后特征：DNA指数<1.16,黑人，染色体异位，<2岁或>10岁者归为高危组，余者为低危组。在VCR＋Pred＋DNR＋ASP诱导4周后即予VM26＋Ara-C加强缓解治疗3次，期间予MTX＋氢化可的松＋Ara-C三联鞘内注射化疗和HD-MTX化疗，使得初始完全缓解率达到了96％。维持治疗开始交替使用VP16145（足叶乙甙）＋CTX、VM26＋Ara-C、6-MP＋MTX、VCR＋Pred等非耐药配对组。高危组在缓解后给予预防性放疗。通过该方案，总结得出以下不良临床表现：9年龄<1岁，初诊时白细胞数>50×10/L，T细胞型ALL，CALLA(CD10)阴性，DNA指数<1.16，诊断时CNS受累，假/低二倍体，诱导缓解第15天骨髓原始＋幼稚细胞≥5％。对低危组病人能获得良好的疗效，表明目前的治疗强度对这部分病人150已足够，不必要进一步加强化疗反而产生额外的毒性。研究方案Ⅺ的长期生存率达到70％左右，归功于早期治疗的加强和VM26＋Ara-C、HD-MTX的应用以及高危组交替使用非耐药配对组联合化疗。除T细胞型伴初诊时白细胞数>50×910/L者外，绝大多数病例能获得髓外复发的有效预防。故可对高危组病人增加IT化疗。而某些细胞遗传学改变者治疗差提示应在危险评估中进行染色体分析，同[9]155时VP16引起的第二肿瘤引起了重视。有70％的病人可治愈，但仍有30％病人治疗失败，而其临床特征与那些治愈的病人并无显著差异，可能是因为那些病人抗白血病药物的药物清除率更快，因此设计了研究方案Ⅻ采取剂量个体化，根据药物动力学参数调整药物的剂量。结果发现在B细胞型ALL中，按照MTX清除率提高而增加其剂量可明显提高疗效并且不增加其毒性反应，故常规剂量化疗失败160时可能不完全是因为耐药引起的，对这部分病人是因为剂量不足，体内药物浓度不够导致的治疗失败。而在T细胞型ALL中则无上述差异，一方面病例数不够大，另一方面有研究表明T细胞型ALL的细胞中积聚MTX活性产物的酶活性没有B细[10]2胞型ALL中高，所以需要更大剂量的MTX：5g/m。而VM26和Ara-C对剂量个[11]体化却无明显效果，不能使病人受益。当时为了控制药物毒副作用而有降低治165疗强度的趋势，但病人很快便复发。对某些药物如MTX，最好通过监测血清药物浓度来实现剂量个体化以达到在不增加副作用的前提下提高疗效。-5- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn5研究方案ⅩⅢ～ⅩⅣ及ⅩⅤ～ⅩⅥ70％的ALL可治愈，达到这个结果的一个重要手段是降低了CNSL的发生170率，而其中的CNS放疗可导致严重的神经毒性包括脑瘤。故从研究方案ⅩⅢA开始着重于病人的危险度分组，以免治疗不够或者治疗过度。由于脑脊液中白细胞数<5个/μl伴可辨别的原始细胞时其CNS复发的危险也是增高的，故脑脊液中任何个数的细胞都应该加强IT化疗以预防CNSL。首次提出以下定义：CNS-1:脑脊液中无原始细胞；CNS-2:脑脊液白细胞数<5个/μl伴可辨别的原始细胞；175CNS-3:脑脊液白细胞数>5个/μl伴可辨别的原始细胞或有颅神经瘫痪；CNS污染:脑脊液红细胞数>10个/μl伴可辨别的原始细胞。对CNS-2,3或污染状态的病人早期即加强IT化疗，仅对高危组病人实行放疗。此外在维持治疗32－37周给予再诱导化疗，与初始诱导缓解方案类似。5年无事件生存率（EFS，event-freesurvival）达（80.2±9.2）％，表明早期即加强IT化疗对降低CNS复发风险及达到较高的EFS[12]180是有意义的。由于放疗的一系列严重毒副作用，故尽可能的减少使用，而对CNS-3者还是使用放疗＋IT更有效。目前发现地塞米松（DXM）比Pred能更好的进入血脑屏障，故更多的采用DXM。治愈率达到了80％后治疗目标逐渐转向提高病人长期生活质量上来。在限制使用放疗的情况下，研究方案ⅩⅢA的CNS复发率仍控制在1％以下，在研究方案ⅩⅢB（图1，表2）中放疗指征更严了，185且在缓解后治疗中DXM取代Pred以提高治疗效果。由于发现L-ASP有潜在的增加VP16的致白血病作用而在有VP16的维持治疗中撤去了L-ASP。并且把再诱导治疗提前至16－21周以预防复发。还完善了危险度分组系统使病人接受的治疗更合理，把CNS-3、睾丸白血病、T细胞型ALL、t(9;22)、t(4;11)、t(1;19)及诱导第15[13]天骨髓原始＋幼稚细胞>5％均包括在高危病人组中。结果5年EFS也为80％左190右，CNS复发（1.7±0.8）％。表明有效的全身及鞘内注射化疗可安全的取代放疗。然而5年内第二肿瘤发生率却不低（3.5±1.2）％，高度怀疑是VP16影响，[14]故除去了VP16一线治疗药物地位。而诱导后MRD≥0.01％者也是独立的预后[15]不良因素，故应运用MRD及个体药物遗传特性分析以进一步精确危险分组。早期认为黑人的预后比白人差，更易于有不良预后因子如高白细胞、T细胞型、195t(1;19),但随着治疗的改进，自1984年开始此种族差异消除了，黑人可以达到与白人同样好的疗效，研究方案ⅩⅢA和研究方案ⅩⅢB中黑人和白人的5年EFS分别[16]为80.7％和79.4％。故认为有效的治疗是关键，可以消除不利的预后因素。-6- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn[14]200图1.研究方案ⅩⅢB概况按年龄、初诊白细胞数、免疫分型分层后随机分3组进行up-front治疗试验：1.62222－MP1g/m,iv;2.MTX30mg/m,6小时1次共6次＋6－MP1g/m,iv;3.MTX1g/m,6小时1次共6次＋6－MP21g/m,iv。接着Pred+VCR+DNR+L-Asp常规诱导缓解4周，VP-16+Ara－C共3次。2周后进入巩固治疗：HD-MTX+6-MP共2周。然后维持治疗120周。低危组MTX+6-MP，第一年每8周HD-MTX+6-MP及每4周DXM+VCR加强治疗。再诱导缓解同初始诱导缓解治疗方案，但只有1次VP-16+Ara－C。高危组见表2。黑205色实心箭头表示所有病人接受的IT,空心箭头表示CNSL高危组病人增加的IT。放疗＋5次IT适应症为：T细9胞型且初诊时白细胞>100×10/L,或者为CNS-3者。表2.研究方案ⅩⅢB高危组非耐药配对组维持治疗210注:*接受放疗者在57周以后MTX改为肌注。最大剂量为2mg。研究方案ⅩⅣ进行以分子生物学、细胞遗传学、免疫学及临床表现综合考虑的危险评估，强调给不同的基因型和表型组病人各自不同剂量的MTX,中/高危22组及低危组HD-MTX剂量分别为5g/m及2.5g/m，对中、高危组病人双倍的再诱-7- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn215导缓解治疗。而在研究方案ⅩⅤ～ⅩⅥ中，开始采纳分子诊断技术监测MRD进一步精确危险分组，采用紫杉醇、环孢素A、克霉素等新的抗肿瘤药物联合化疗，并避免使用放疗，VP16的使用也仅限于非常高危组的病人，蒽环类及CTX剂量限制使用以减少心脏毒性及不孕不育。基于不同危险因子分组后不同的治疗强度并尝试[17]220全部撤掉放疗，避免治疗过度或治疗不足，将免疫学和分子生物学分析用于MRD检测，同时使用药物动力学和药理遗传学优化治疗。携带t(12;21)/(ETV6-RUNX1)及高二倍体患者且诱导缓解第19天MRD阴性者复发率[18]低，仅1.9%-3.8%。诱导缓解第19天及第46天MRD水平与儿童ALL预后相关。低二倍体ALL预后不好，5年EFS在73.6%左右，根据其MRD水平对病人进行分层225后发现MRD阴性组预后显著好于MRD阳性组，5年EFS分别为85.1%和[19]44.4%(P=0.03)(图2)。总的来说，研究方案ⅩⅤ治疗效果达到了历史新高，5年EFS达到(90±4.7)%，5年总生存率（OS，overallsurvival）能达到(95.1±1.3)%[20-21]，取得了非常傲人的成绩。St.Jude医院的该系列研究方案设计科学，思路严谨，为儿童ALL提供了非常值得借鉴的治疗思路和研究方法。230[17]图2.根据MRD水平分组后低二倍体ALL患者预后分析。235[参考文献](References)[1]PinkelD,HernandezK,BorellaL,etal.Drugdosageandremissiondurationinchildhoodlymphocyticleukemia[J].Cancer,1971,27(2):247-256.-8- 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