多功能高强度水凝胶的构建及其生物医学应用.pdf 12页

'中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn多功能高强度水凝胶的构建及其生物医学#应用**徐冰，刘文广5（天津大学材料科学与工程学院，天津，300354）摘要：水凝胶作为一种软湿材料，由于与软组织的相似性，在生物医学领域有着重要的应用价值，但是传统水凝胶较差的力学性能严重限制了其应用。本文首先概述了近年来高强度水凝胶的设计思路，鉴于多数高强度水凝胶缺乏生物活性，难以满足真正的应用需求，本文继10而对高强度凝胶在生物医学上的应用实例进行了总结，指出了应用过程中面临的挑战。关键词：水凝胶；高强度；生物医学中图分类号：0648.17FabricationofMultifunctionalHighStrengthHydrogels15forBiomedicalApplicationsXuBing,LiuWenguang(SchoolofMaterialsScienceandEngineering,TianjinUniversity,Tianjin300354,P.R.China)Abstract:Asatypeofsoftandwetmaterials,hydrogelsresemblesofttissuesinhydrophilicityandmechanics,thustheyholdgreatpotentialforavarietyofbiomedicalapplications.However,the20intrinsicpoormechanicalpropertyofconventionalhydrogelslimitstheirapplicationsseverely.Inthisarticle,wefirstsummarizedthedesignconceptsofhighstrengthhydrogelsdevelopedinrecentyears.Inviewofthefactthatmosthighstrengthhydrogelslackbiologicalactivityandcannotsatisfythepracticalapplicationrequirements,theapplicationexamplesofhighstrengthhydrogelsinbiomedicineweresummarized.Furthermore,thechallengesindesigninghighstrengthhydrogelsforapplications25werebrieflydiscussed.Keywords:Hydrogel;HighStrength;Biomedicine0引言30水凝胶可定义为能够在水中溶胀并保持大量水分而不被溶解的三维网状结构的交联聚[1,2]合物，它不但有强度可以保持形状而又柔软，并且允许小分子物质通过，由于这些与组织的相似特性，水凝胶被广泛应用于肌肉、肌腱、软骨、角膜的修复体，医用生物敷料，药[3-6]物释放载体等生物医用领域。但是由于凝胶体系中大量水介质的分散作用以及网络的不[7,8]均一性，使得凝胶力学性能比较差，这一缺陷极大的限制了凝胶的应用。国内外很多科35研工作者提出了很多创新体系来增强凝胶的强度，这些体系在很大程度上提高了凝胶的拉伸和压缩性能，撕裂能、杨氏模量，伸长率等性能。在提高凝胶强度的基础上，大量功能性基团被引入到凝胶网络中，这些功能性基团对外界环境（如温度、pH、电、磁、光、压力、生物分子等）的刺激敏感，并产生相应的体积或者形状的改变，从而赋予凝胶各种不同的功[9]能。但是作为一种生物医用材料，仅仅具备高强度和多功能是远不能满足实际需求的，生40物活性是评价生物医用材料更为重要的一个指标。目前，真正满足实际需求的多功能高强度水凝胶大多停留在理论阶段，还有大量的局限性需要克服，如何赋予凝胶生物活性也是一大基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金的资助（20130032110006）作者简介：徐冰（1990-），女，博士研究生，生物医用高分子材料通信联系人：刘文广（1968-），男，教授/博导，生物医用高分子材料.E-mail:wgliu@tju.edu.cn-1- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn难题，需要开展更多的研究来解决高强度凝胶使用方面的问题，同时发展更为实用的方法来促进高强度凝胶应用于生物医学及临床领域。1高强度水凝胶的概述45数年来，针对水凝胶力学性能差这一问题，研究者们提出了多种方法来提高凝胶强度，[10][11][12][13]例如滑环水凝胶、纳米复合水凝胶、大分子微球增强水凝胶、四臂聚乙二醇水凝胶、[14]双网络水凝胶等。但是传统上述增强凝胶的方法难以满足人体组织的承重需求，近年来又发展了多种方法来增强凝胶的强度，例如新型双网络水凝胶、化学/离子双交联水凝胶、聚电解质水凝胶、偶极/氢键增强水凝胶、聚电解质水凝胶和超分子水凝胶等等，进一步提50高了凝胶的强度和稳定性。1.1双网络高强度水凝胶[14,15]龚剑萍课题组提出的双网络凝胶是目前广泛研究的提升凝胶力学性能的方法之一，她首次在凝胶中引入了“可牺牲的弱键”这一概念，经典的双网络凝胶的构建是将高度交联的聚强电解质当做第一网络，第二网络选用的是松散交联的聚丙烯酰胺，当凝胶承受外力拉55伸时，高度交联的第一网络首先发生断链，从而分散掉一部分能量，第一网络即相当于可牺牲的弱键，而松散交联的第二网络由于大分子的缠结作用，阻止裂纹的扩展，使得凝胶初步具备优良的综合力学性能。双网络凝胶在制备过程中涉及到将第二网络的单体溶胀进入第一网络的问题，这就要求第一网络的单体必须是强聚电解质，从而可以提供足够的渗透压，使更多的第二网络单体渗透进入第一网络，从而极大的限制了双网络凝胶材料的选择。为此，60龚剑萍等在第一网络中加入了具有强电解质性质的聚蛋白多糖，极大增加了双网络凝胶单体[16]的选择范围，使其应用范围更为广泛。[17]最近，龚剑萍团队又设计了基于两亲性三嵌段共聚物的高强双网络凝胶，其设计理念是合成了一种两端是疏水链中间是亲水链的三嵌段共聚物凝胶，在水介质中，凝胶网络中的疏水链会发生团聚折叠，相当于凝胶网络中的交联点，从而赋予凝胶适当的强度；然后再65将此种凝胶浸入到丙烯酰胺的溶液中，再次引发成胶，第二网络中的聚丙烯酰胺的酰胺键与第一网络中亲水链羧基之间可以形成氢键，在外力作用下，凝胶网络中的氢键首先发生断链，[18]分散了大部分的能量，从而赋予凝胶高强度（图1）。赵选贺和López等利用非结构性的弹性蛋白合成了高强高韧高拉伸率并且具有自粘附性能的凝胶。首先合成了带有四共价交联点的弹性蛋白基凝胶，然后在此基础上加入带有可以和锌离子发生络合作用的赖氨酸基团的70弹性蛋白基凝胶，最后将此凝胶浸入硫酸锌溶液中，此种凝胶在拉伸时，弹性蛋白链所形成的疏水交联点首先发生解离，进一步拉伸时连续的赖氨酸基团与锌离子络合作用所形成的离子交联点发生解离，上述两种作用赋予这种非结构蛋白凝胶高强高韧性能。但是此种凝胶的形成需要很高的离子浓度，虽然非结构蛋白的产率比较高，并且具有良好的生物相容性，但是并不适合作为一种生物材料应用于生物工程领域。75-2- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn图1两亲性三嵌段共聚物的高强双网络凝胶（Bgel）结构示意图，双网络凝胶的（B-DNgel）合成过程，[17]B-DN凝胶中结构中的氢键示意图。Figure1Structureofblockcopolymergel(Bgel),thesynthesisprocedureofthedouble-networkgel(B-DNgel),[17]80andthestructureofB-DNgelwithhydrogenbonds.1.2化学/离子双交联高强度水凝胶[19,20]哈佛大学锁志刚教授通过简单的一锅法制备了物理/化学双交联双网络水凝胶，以海藻酸钠和丙烯酰胺为单体，少量的N,N’-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂和钙离子混合，光引发聚合制备了具有高拉伸率和韧性的凝胶（图2）。在承受外力时，离子键首先发生断裂，285分散了大部分的能量，从而使其拉伸率能达到20倍以上，其撕裂能接近于9000J/m，即使[21]在有缺口的情况下，还可以实现17倍的拉伸。有研究者在此基础之上提高了这种离子/共价交联凝胶的强度和自恢复能力。他们用丙烯酸代替了大分子单体海藻酸钠，用三价的铁离子来实现这种可逆的离子交联作用，进一步经过浸入水的过程，使得三价交联的铁离子重新组装成更为规整有序的结构。从而使得拉伸强度可以达到6MPa，伸长率大于7倍，撕裂390能能达到27MJ/m。-3- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn图2三种形式的凝胶的示意图：a：海藻酸盐凝胶，G嵌段可以和钙离子（红圈）发生离子交联；b：丙烯酰胺凝胶，通过MBAA（绿色实心框）交联；c：海藻酸盐-聚丙烯酰胺凝胶，将a和b两种凝胶混合组成[19]95的凝胶，通过聚丙烯酰胺链上的氨基和海藻酸盐上的羧基共价交联在一起（蓝色的三角）。2+Figure2a,Inanalginategel,theGblocksondifferentpolymerchainsformioniccrosslinksthroughCa(redcircles).b,Inapolyacrylamidegel,thepolymerchainsformcovalentcrosslinksthroughN,N-methylenebisacrylamide(MBAA;greensquares).c,Inanalginate–polyacrylamidehybridgel,thetwotypesofpolymernetworkareintertwined,andjoinedbycovalentcrosslinks(bluetriangles)betweenaminegroupson[19]100polyacrylamidechainsandcarboxylgroupsonalginatechains.1.3聚电解质高强度水凝胶[22,23]龚剑萍课题组利用高浓度的聚两性电解质正负电荷的离子键作用构建了高强凝胶。由于聚两性电解质分子链上随机分布了大量的阳离子和阴离子重复单元，介于阴阳离子的随机分布性，凝胶网络中形成了大量的强弱不同的离子键，强的离子键相当于永久交联点，赋105予凝胶弹性，而弱的离子键可以充当可以牺牲的弱键，并且兼具重塑性，从而为可恢复高强凝胶的设计又提供了新的思路。在此基础之上，她又将阴阳离子单体分两步聚合，首先将阳离子单体聚合成为聚阳离子长链，再将其与阴离子单体混合，经过二次聚合，水溶剂透析两个步骤，凝胶网络中形成了强弱不同的多重离子对，从而合成了基于静电作用的超分子凝胶（图3）。这种聚两性电解质凝胶制备过程中需要盐溶液的协助，后期要将盐溶液透析出去，110也造成了凝胶在生理条件下不稳定的性能，而且这种高强度必须达到一定浓度才可以实现，此凝胶的含水量仅有50%左右，并且高度不透光，光引发聚合需要十几个小时，所以这种聚电解质凝胶在生物工程领域的优势并不明显。-4- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn115图3聚电解质凝胶制备示意图和制备过程中所使用到的单体。首先将阳离子单体聚合，然后将其与阴离子单体混合，进行二次聚合形成预聚合的聚电解质凝胶。进而将凝胶浸入水中，小的抗衡离子和共生的离子[23]被透析出去，因此高密度的包含强弱离子键的聚电解质凝胶制备完成。Figure3Schematicsofpreparationofpolyion-complex(PIC)hydrogelsandthechemicalstructuresofmonomersusedinthiswork.Cationicmonomerwashomopolymerizedinthefirststepandthenismixedwiththeanionic120monomer.Afterwelldispersion,theanionicmonomerispolymerizedinthesecondsteptoformsoftPIChydrogel(as-prepared).Byimmersingthesampleinwater,smallcounterionsandco-ionsofthepolymerareremovedfromthesample(dialysis).Asaresult,highdensityofweakionicbondsandstrongionicbondsareformedtogive[23]toughPIChydrogel(equilibrium).1.4氢键/偶极相互作用增强高强度水凝胶[24,25]125我们课题组利用利用2-乙烯基-4,6-二氨基-1,3,5-三嗪(VDT)之间的多重氢键作用和丙烯腈（AN）腈基之间强烈的偶极作用构建了高强度水凝胶。由于多重氢键作用和偶极作用可以在凝胶网络中形成稳定的疏水微区，阻止了水分子的进攻，从而赋予凝胶一定的高强度。1.5超分子高强度水凝胶130完全通过物理交联而形成的凝胶称为超分子凝胶，虽然物理键的键能比较小，但是当凝胶网络中物理交联点大量存在或者兼具几种物理交联点时，使得凝胶也具有良好的强度。[26]Sheiko等利用分别带有氢键供体（甲基丙烯酸）和氢键受体（N,N-二甲基丙烯酰胺）的两种单体聚合，从而在聚合物网络中形成多重弱氢键，进一步由于α甲基的疏水作用造成多重氢键的富集，从而使得凝胶网络中存在大小强弱不同的氢键簇，弱的氢键簇在拉伸过程中135可以分散部分能量，在去掉外力后氢键簇又可以恢复。同时，由于聚合过程中存在有链转移反应，凝胶网络中存在有很少量的一部分化学交联，这在某种程度上又增强了凝胶的强度，并且也有助于维持凝胶的形态（图4）。该凝胶的拉伸强度为2MPa，模量28MPa，断裂能2高达9300J/m。但是网络中氢键的形成需要在酸性条件(pH≤3)下才能形成，并且需要氢键簇达到一定浓度，即非常大的单体浓度时才可以赋予凝胶高强度，极大的限制了其实际应用。[27]140Meijer课题组利用脲基嘧啶酮之间强烈的四氢键作用辅以高度亲水的聚乙二醇链段，制备了高强度的聚氨酯基凝胶。通过调节聚乙二醇的分子量可以改变凝胶的含水量、热转变温度、力学强度等多种物理性能。但是在其制备过程中合成端异氰酸根聚乙二醇的过程比较繁琐，-5- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn扩链过程不容易控制，同时制备凝胶过程需要使用甲醇或者要用到高温高压的条件，这些也在一定程度上限制了凝胶的应用。145图4基于多重氢键作用的凝胶，通过N,N-二甲基丙烯酰和之间甲基丙烯酸密集的氢键簇和松散的化[26]学交联制备凝胶的过程示意图。Figure4Structureofhybridhydrogels.a)SchematicillustrationofhydrogelsbydenseclusteringofhydrogenbondsandloosechemicalcrosslinkingduringcopolymerizationofN,N-dimethylacrylamideandmethacrylicacid[26]150alongwithaproposedmolecularmechanismofthestretchingandrecoveryprocesses.2多功能高强度水凝胶的构建2.1离子敏感高强度水凝胶离子敏感性高强度水凝胶是在凝胶网络中引入可以和离子发生静电作用或者络合作用[28]的基团，由于凝胶网络中交联点的增加，使得凝胶的体积或者形状发生改变。我们课题组155利用一步法以丙烯腈和丙烯酸为单体制备了双重离子控制的形状记忆水凝胶。首先制备好凝胶片，之后置入一定浓度的氯化锌溶液中，打破丙烯腈腈基之间的相互作用，然后再将凝胶片固定成立方盒子的形状，置入EDTA溶液中将凝胶网络中的锌离子完全去除，使丙烯腈腈基间的偶极作用恢复，此时凝胶固定成立方盒子的形状，再将凝胶展平，置于氯化钙溶液中固定，此时凝胶被成功固定成平板形状（图5）。此时，将人骨髓间充质干细胞接种到凝160胶表面，再将接种有细胞的凝胶片置于一定浓度的EDTA溶液中，随着钙离子被逐渐络合出来，凝胶又恢复为原来的立方盒子的形状。该种多重形状记忆水凝胶可以使负载有细胞的凝胶片自动转变形状，从而为细胞的生长提供不同的环境，干细胞在不同的生长位置表现出异质性的分化行为，“上下颠倒”的生长位置促进向脂肪细胞分化，而“壁挂”生长条件促进向成骨细胞分化。我们还利用乙烯基咪唑与锌离子的络合作用设计了多壁高强度凝胶管，165较之相同尺寸的凝胶柱，这种多壁凝胶管具有更加优良的弯曲和压缩性能，由于咪唑基团和锌离子络合的不稳定性，凝胶还可以缓慢而均匀的释放锌离子，这种独特的锌离子释放行为[29]赋予凝胶一定的抗菌和抗炎症的性能。-6- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn[28]图5立方盒形状丙烯腈形状记忆水凝胶的形状回复图片。[28]170Figure5Real-timeobservationoftherecoveryofthebox-shapedhydrogel.2.2温度敏感高强度水凝胶温度敏感性高强度水凝胶可以感应外界的温度刺激而产生相应的响应性，进而引起凝胶[30,31][32]性能方面的变化。我们课题组基于多重氢键作用构建了在高温下具有自修复功能的高强度超分子水凝胶，首先构建了N-丙烯酰基甘氨酰胺单体，将其水溶液在光照下引发聚合，175此种高分子长链上携带有多重氢键作用，极大的增强了凝胶的强度和稳定性，并且氢键作用在高温下可以发生解离，在温度降低时，氢键又可以重建，从而赋予凝胶自修复性能。当将凝胶切断后，将断面重新结合，置于高温下一定时间后，将凝胶重新进行力学性能测试，发现其可以承受一定程度的拉伸，在断面处并不发生分离现象（图6）。180图6PNAGA-25凝胶自修复性能的图片。A)PNAGA-25凝胶从中间切开，一半染色，B)两半凝胶在[32]加热后完全修复，并且可以承受弯曲(C)和拉伸应力(D)。Figure6Photographsportrayingtheself-reparabilityofaPNAGA-25hydrogel.A)APNAGA-25hydrogelwascutinthemiddleandonehalfwasstainedwithRhodamineB;B)thetwohalveshealedcompletelyuponheating;[32]thehealedhydrogelcanwithstandC)bendingandD)stretching.1852.3pH敏感高强度水凝胶pH敏感型高强度水凝胶能够感知环境pH的明显或微小变化，并相应产生变化。有研[33]究者利用低分子量的壳聚糖大分子和聚丙烯酰胺合成了凝胶，由于低分子量的壳聚糖分子的溶解度比较高，凝胶的固含量上升，从一定程度上提升了凝胶的力学强度。进而又将这种前驱凝胶浸入到氢氧化钠溶液中，由于壳聚糖分子链的结晶的作用，凝胶网络中交联点增-7- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn190加，进一步提高了凝胶的强度。但是由于氢氧化钠溶液的强碱性条件，其应用极度受限。3高强度水凝胶在生物医学上的应用3.1高强度水凝胶应用于人工软骨关节软骨的自修复能力有限，因为其缺乏神经和血管，并且其紧密的细胞外基质往往限[34,35]制了细胞的迁移。对于软骨的修复目前采用的方法主要有自体软骨细胞移植、局部递送[36,37]195透明质酸或糖皮质激素等，但是这些治疗方法的效果并不令人满意。因此组织工程的手段作为一种极具潜力的治疗方法引起了广泛关注，尤其是人工合成的凝胶。聚乙二醇水凝胶由于其良好的生物相容性被广泛研究，而其力学性能差的缺陷严重限制了其应用。有研究者[38]设计了一种带有乙烯砜基的四臂聚乙二醇与两端带有巯基的断链聚乙二醇交联剂共聚形成的高强凝胶，凝胶的压缩强度可以达到20MPa。作者又将成骨细胞包在凝胶之中，设计200了高强度可注射负载有细胞的凝胶，进而将其注射入皮下，考察软骨细胞增殖和软骨再生的情况。体内实验结果显示此种凝胶可以支持软骨细胞的增殖，并且维持其表型，有大量的细胞外基质产生，并且有大量的透明软骨填充在了缺陷处，新形成的透明软骨与原来的软骨组织紧密结合在一起。以上结果表明这种水凝胶有望作为一种新型的支架材料应用于软骨组织工程领域。2053.2高强度水凝胶应用于骨修复强韧凝胶的发展使得高含水量的水凝胶材料成为软骨和韧带这种软支撑材料的具有潜在应用价值的替代材料。人体内的软支撑组织，例如软骨和韧带，是很强韧的并且是稳定固定在骨组织上的，这些软组织一旦受损，是很难在体内自发再生的，因此骨与材料的结合仍[39,40]是一个巨大的挑战骨。骨是由蛋白质和矿物质组成的，它是一个动态的组织，因为它不210间断的被骨母细胞再生和破骨细胞吸收，这一过程称为骨的重塑。破骨细胞分泌酸和胶原酶，在分子水平上不断分解骨组织，骨母细胞分泌蛋白质被沉积的羟基磷灰石（HAp）交联而形[41][42]成骨。合成的羟基磷灰石具有很强的骨传导性，基于此龚剑萍教授课题组设计了一种新型的双网络高韧水凝胶，可以自发的与受损的骨组织紧密结合。这种骨结合作用是通过在凝胶表面矿化一层羟基磷灰石纳米微球来实现的，这种矿化颗粒可以引发骨自然生成，从而215渗透进入凝胶中，从而使得负载有羟基磷灰石的凝胶展现了良好的可吸收性和骨生成性。这种混合凝胶在植入体内四周后可以实现骨组织和凝胶的紧密结合，有40微米厚的凝胶/骨混合层生成（图7），没有羟基磷灰石涂层的凝胶没有达到这种效果，这种紧密的键合作用归结于凝胶-骨层的生成。这是首次实现强韧凝胶的自主紧密骨结合，并且这种方法是简单可行的，这个工作给强韧凝胶作为软支撑替代材料的应用带来了突破性进展。220-8- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn图7左图是HAp/DN凝胶植入缺损处和松质骨的界面的示意图，右图是HAp/DN凝胶中的羟基磷灰石纳米[42]颗粒诱导凝胶自发成骨，从而形成凝胶/骨混合层的示意图。[42]Figure7SchematicillustrationforrobustbondingoftheHAp/DNgeltobonebyosteogenesispenetration.225[43]同样，我们课题组也设计了一种高强高韧矿化水凝胶，该矿化凝胶采用两步法制成，首先以聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)为交联剂，丙烯腈(AN)和1-乙烯基咪唑（VI）为单体，通过光引发一步法合成了共聚物水凝胶。进一步，将凝胶浸入钙离子和磷酸根离子混合溶液中，利用原位沉淀法使HAp纳米粒子沉积在凝胶上，从而制备了矿化的凝胶。由于丙烯腈230腈基之间强烈的相互作用和HAp纳米粒子与聚合物链之间的界面作用，该凝胶具有良好的拉伸、压缩和撕裂性能。该凝胶表面的纳米羟基磷灰石层可以有效的促进细胞的粘附、增殖和向成骨方向分化。将该种高强高韧矿化凝胶植入大鼠的颅骨缺损处（图8），经过12周，矿化凝胶移植组的缺损边缘处，有大量的成熟骨出现，并且有一层包含大量活跃成骨细胞的类骨样组织覆盖于缺损表面，表明该种凝胶具有诱导骨再生，促进颅骨修复的作用。这种高235强高韧矿化水凝胶作为生物功能性支架为骨甚至是承重的结缔组织的重建和再生提供了广泛的可能性。-9- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn图8制造颅骨缺损和矿化凝胶移植的手术过程。手术之前先将大鼠麻醉，然后备皮，头部上方的皮肤被划240开（A），划出8mm的临界缺损（B），将划出的头骨去掉，制造缺损（C），将矿化凝胶移植到缺损处[43]（D）。Figure8Proceduresofanimalsurgeryandhydrogelimplantation.Priortosurgery,ratswereanesthetizedwith8%chloralhydratesolutionandthentheheadoftheratwasshaved(A);an8mmcraniotomywasperformed(B)andthenthecalvarialdiskwasremoved(C);afterthat,themineralizedhydrogel(diameter8mmandthickness0.5mm)[43]245wasimplanted(D).3.3高强度水凝胶应用于药物释放[44]Traverso和Langer等设计了一种弹性体高强度凝胶，该凝胶在酸性环境下可以保持稳定性，在中性环境下发生氢键解离，从而使凝胶转变为粘稠的溶液，这一性能可以实现药物在胃中缓慢长久释放，而在肠道中排除，避免了肠梗阻的危险，该种凝胶可以应用于药物250释放领域。4前景及展望虽然近年来对于高强度凝胶已经开展了许多相关性研究，但是大多数的研究均集中在单纯提高凝胶的强度方面，如何将高强凝胶应用于生物医学领域，促进其实现在临床领域的实际应用，仍然存在着许多问题，亟需研究者们去努力。例如如何进一步提高凝胶的生物相容255性，如何在永久替代过程中保持凝胶的稳定性，如何在暂时支撑过程中实现凝胶降解性的可控性，如何更好地模拟人体的生理环境，实现人体器官和组织的结构和功能都是有待研究者要探索的问题。致谢感谢高等学校博士学科点专项科研基金的资助（20130032110006）。260-10- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn[参考文献](References)[1]TomatsuI,PengK,KrosA.Photoresponsivehydrogelsforbiomedicalapplications[J].AdvancedDrug265DeliveryReviews,2011,63(14-15):1257-1266.[2]RatnerBD,HoffmanAS.Synthetichydrogelsforbiomedicalapplications[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54(1):3-12.[3]LiaoIC,MoutosFT,EstesBT,etal.Compositethree-dimensionalwovenscaffoldswithinterpenetratingnetworkhydrogelstocreatefunctionalsyntheticarticularcartilage[J].AdvancedFunctionalMaterials,2013,27023(47):5833-5839.[4]LuJ,ChengC,HeYS,etal.Multilayeredgraphenehydrogelmembranesforguidedboneregeneration[J].AdvancedMaterials,2016,28(21):4025-4031.[5]YodmuangS,McnamaraSL,NoverAB,etal.Silkmicrofiber-reinforcedsilkhydrogelcompositesforfunctionalcartilagetissuerepair[J].ActaBiomaterialia,2014,11(1):27-36.275[6]YangG,LinH,RothrauffBB,etal.Multilayeredpolycaprolactone/gelatinfiber-hydrogelcompositefortendontissueengineering[J].ActaBiomaterialia,2016,35:68-76.[7]MastbergenSC,SarisDBF,LafeberFPJG.Functionalarticularcartilagerepair:here,near,oristhebestapproachnotyetclear?[J].NatureReviewsRheumatology,2013,9(5):277-290.[8]GongJP.Whyaredoublenetworkhydrogelssotough?[J].SoftMatter,2010,6(12):2583-2590.280[9]MiyataT,UragamiT,NakamaeK.Biomolecule-sensitivehydrogels[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2002,54(1):79-98.[10]OkumuraY,ItoK.Thepolyrotaxanegel:Atopologicalgelbyfigure-of-eightcross-links[J].AdvancedMaterials,2001,13(7):485-487.[11]HaraguchiK,TakehisaT.Nanocompositehydrogels:auniqueorganic-inorganicnetworkstructurewith285extraordinarymechanical,optical,andswelling/deswellingproperties[J].AdvancedMaterials,2002,14(16):1120-1124.[12]HuangT,XuH,JiaoK,etal.Anovelhydrogelwithhighmechanicalstrength:amacromolecularmicrospherecompositehydrogel[J].AdvancedMaterials,2007,19(12):1622-1626.[13]AkagiY,MatsunagaT,ShibayamaM,etal.,Evaluationoftopologicaldefectsintetra-PEGgels[J].290Macromolecules,2010,43(1):488-493.[14]GongJP,KatsuyamaY,KurokawaT,etal.Double-networkhydrogelswithextremelyhighmechanicalstrength[J].AdvancedMaterials,2003,15(14):1155-1158.[15]ZhaoY,NakajimaT,YangJJ,etal.Proteoglycansandglycosaminoglycansimprovetoughnessofbiocompatibledoublenetworkhydrogels[J].AdvancedMaterials,2014,26(3):436-442.295[16]NakajimaT,SatoH,ZhaoY,etal.Auniversalmolecularstentmethodtotoughenanyhydrogelsbasedondoublenetworkconcept[J].AdvancedFunctionalMaterials,2012,22(21):4426-4432.[17]ZhangHJ,SunTL,ZhangAK,etal.Toughphysicaldouble-networkhydrogelsbasedonamphiphilictriblockcopolymers.[J].AdvancedMaterials,2016,28(24):4884-4890.[18]GonzalezMA,SimonJR,GhoorchianA,etal.Strong,tough,stretchable,andself-adhesivehydrogelsfrom300intrinsicallyunstructuredproteins[J].AdvancedMaterials,2017,DOI:10.1002/adma.201604743.[19]SunJY,ZhaoX,IlleperumaWRK,etal.Highlystretchableandtoughhydrogels[J].Nature,2011,489(7414):133-136.[20]DarnellMC,SunJY,MehtaM,etal.Performanceandbiocompatibilityofextremelytoughalginate/polyacrylamidehydrogels[J].Biomaterials,2013,34(33):8042-8048.305[21]LinP,MaS,WangX,etal.Molecularlyengineereddual-crosslinkedhydrogelwithultrahighmechanicalstrength,toughness,andgoodself-recovery[J].Advancedmaterials,2015,27(12):2054-2059.[22]LuoF,SunTL,NakajimaT,etal.Oppositelychargedpolyelectrolytesformtough,self-healing,andrebuildablehydrogels[J].AdvancedMaterials,2015,27(17):2722-2727.[23]LuoF,SunTL,NakajimaT,etal.Oppositelychargedpolyelectrolytesformtough,self-healing,and310rebuildablehydrogels[J].AdvancedMaterials,2015,27(17):2722-2727.[24]ZhangJ,WangN,LiuW,etal.Intermolecularhydrogenbondingstrategytofabricatemechanicallystronghydrogelswithhighelasticityandfatigueresistance[J].SoftMatter,2013,9(27):6331-6337.[25]HanY,BaiT,LiuY,etal.Zincionuniquelyinducedtripleshapememoryeffectofdipole-dipolereinforcedultra-highstrengthhydrogels[J].MacromolecularRapidCommunications,2012,33(3):225-231.315[26]HuX,ZhouJ,LiQ,etal.Weakhydrogenbondingenableshard,strong,tough,andelastichydrogels[J].AdvancedMaterials,2015,27(43):6899-6905.[27]GuoM,PitetLM,WyssHM,etal.Toughstimuli-responsivesupramolecularhydrogelswithhydrogen-bondingnetworkjunctions[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety,2014,136(19):6969-6977.[28]HanY,BaiT,LiuW.Controlledheterogeneousstemcelldifferentiationonashapememoryhydrogel320surface.[J].ScientificReports,2014,4(2):5815.[29]XuB,LiY,GaoF,etal.Highstrengthmultifunctionalmultiwalledhydrogeltubes:ion-triggeredshapememory,antibacterial,andanti-inflammatoryefficacies[J].ACSAppliedMaterialsandInterface.2015,7(30):16865-16872.[30]JeongB,KimSW,BaeYH.Thermosensitivesol-gelreversiblehydrogels[J].AdvancedDrugDelivery325Reviews,2002,54(1):37-51.[31]ZhangZX,LiuKL,LiJ.Athermoresponsivehydrogelformedfromastar-starsupramolecular-11- 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