抗肿瘤纳米药物的传递障碍及改进策略.pdf 7页

'中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn#抗肿瘤纳米药物的传递障碍及改进策略**王群，赵东阳，何仲贵（沈阳药科大学无涯学院，沈阳110016）5摘要：与传统的抗肿瘤药物相比，纳米药物有着独特的优势。但是，纳米药物想要发挥其抗肿瘤活性，需要先将其成功地转运至肿瘤部位。然而，与正常组织不同的是，肿瘤组织有着异常的生理结构，因此，纳米药物在到达肿瘤部位之前会遇到一系列障碍。关于此类研究已有报道。本文综述总结了抗肿瘤纳米药物在传递过程中会遇到的障碍及改进策略的研究进10展。关键词：药物制剂；抗肿瘤纳米药物；传递障碍；改进策略中图分类号：R94Thedeliveryofanticncernanomedicines:transportbarriers15andimprovementstrategiesWANGQun,ZHAODongyang,HEZhonggui(SchoolofWuya,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016)Abstract:Comparedwithtraditionalantitumoragents,thenanomedicinespossessuniqueadvantages.Yet,it’snecessarytotransportnanomedicinestothetumortissues,sothatthenanomedicinescanexert20theantitumoractivities.However,thetumortissuesareabnormalcomparedwiththenormaltissues.So,itwillencounteraseriesofbarrierswhenthenanomedicinesarrivethetumorareas,andsuchstudieshavebeenreported.Thisreviewsummarizedtherecentadvancesofthetransportbarriersandimprovementstrategieswhenanticancernanomedicinesaretransportedtothetumorareas.Keywords:Pharmaceutics;anticancernanomedicines;transportbarriers;improvementstrategies250引言[1]纳米技术的快速发展，在肿瘤的诊断、治疗方面有着重要的意义。与传统的抗肿瘤治疗手段如放疗、化疗相比，纳米药物有着独特的优势：能促进药物向肿瘤部位的转运、能延[2]30长药物在血液中的循环时间、可以与肿瘤细胞靶向结合、能降低全身毒性等，因此，纳米药物在肿瘤治疗领域有着良好的应用前景。目前，已经有数十种纳米药物被美国FDA批准[3]临床应用，包括阿霉素脂质体、紫杉醇白蛋白纳米粒以及多种聚合物纳米粒等。[4]纳米药物由给药部位到达肿瘤细胞内一般需要3步：首先，纳米药物由血液转运至肿瘤区域；然后，纳米药物需要跨过血管到达肿瘤间隙；最后，由间隙部位进入肿瘤细胞内，35然后才能发挥抗肿瘤作用。由于肿瘤组织微环境及其独特的生理结构，纳米药物想要到达肿[5][6]瘤细胞会遇到一系列的障碍，有计算数据表明，只有约0.7%的纳米粒能够到达肿瘤部位。因此，详细了解肿瘤组织的生理特点对纳米药物的合理设计具有很好的指导意义。本文综述了纳米药物在转运的过程中可能会遇到的一些障碍以及如何合理设计纳米药物来更好的将纳米药物转运至肿瘤部位，以此来更好的发挥药物的抗肿瘤作用。基金项目：教育部博士点基金联合资助项目（No.20122134110004）作者简介：王群（1992-），男，硕士研究生，主要研究方向：药物新剂型通信联系人：何仲贵（1965-），教授、博士生导师，主要研究方向：药物新剂型及生物药剂学.E-mail:hezhgui_student@aliyun.com-1- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn401抗肿瘤纳米药物的传递障碍纳米药物通常是注射给药，给药后的纳米药物会首先在血液中转运，然后跨过肿瘤血管进入到肿瘤间隙液，之后跨过肿瘤间隙液到达肿瘤细胞，因此，纳米药物在转运的过程中所遇到的主要障碍发生在血液中、肿瘤血管及肿瘤的间隙液。1.1肿瘤血管的异常45肿瘤血管能为肿瘤组织输送氧气和营养物质，排除代谢产物，有助于肿瘤的生长、转移[7]及侵袭。然而，与正常组织血管相比，肿瘤血管的结构和功能有很大不同。1.1.1肿瘤血管结构的异常在正常组织中，促血管生长因子和抗血管生长因子处于平衡状态。但是，在肿瘤组织中，由于促血管生长因子（例如血管内皮生长因子vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）的50过度表达，导致平衡失调，致使肿瘤血管结构紊乱：微血管密度增加；血管形态迂曲、膨胀，呈囊状；周细胞形态异常，功能不足，连接松散甚至缺失；基底膜不完整，且薄厚不均。这[4][8]些结构的异常最终导致了肿瘤血管的渗漏。1.1.2肿瘤血管功能的异常肿瘤组织血管结构的异常能导致局部血流紊乱，无效循环增加；由于血管壁屏障功能的55缺失会造成局部血液渗漏现象，从而使肿瘤组织间质液压（interstitialfluidpressure,IFP）不断升高，肿瘤组织血流灌注、氧气及营养物质的传送受到抑制，从而形成肿瘤组织以高渗、[4][9][10]低氧、低pH、高IFP为特征的肿瘤微环境。由于肿瘤血管的弯曲和渗漏，对肿瘤部位的血流造成了重大影响。肿瘤血管通常缺少有序的血管分支，加之弯曲的肿瘤血管会对血流造成空间阻力，从而使血流减慢；且由于肿瘤[11]60血管的渗漏，使肿瘤血管渗透压明显增大，也会使血流减慢，两者的共同作用使得肿瘤部位的血流速度慢于正常组织部位，因此，纳米药物在血液转运的过程中速度也会减慢，到达肿瘤部位的时间就会延长，因而会阻碍纳米药物的转运。1.2淋巴系统的异常正常的淋巴系统通过运输组织间液，对于维持组织间液的平衡起着重要的作用。但是，65在肿瘤部位，由于肿瘤细胞的增生，会机械性地挤压淋巴血管，尤其是肿瘤中央区域的淋巴血管，造成淋巴血管结构和功能的丧失，使得肿瘤组织的排水功能受损，这也使得肿瘤组织[12]间隙液压升高，阻碍纳米药物向肿瘤部位的转运，但是肿瘤的边缘区域是存在功能正常[13]的淋巴血管的。1.3肿瘤组织的间质高压70由于肿瘤血管的高渗透性以及肿瘤部位的淋巴系统功能缺失，导致肿瘤间隙液压明显升高，使得血管与肿瘤间隙液压两者之间的压力梯度降低，这也是EPR（enhancedpenetration[4]retention）效应的主因。肿瘤组织间隙液压值的升高所导致的结果就是药物以扩散的机制[14]透过血管，而药物通过扩散的形式通过血管壁的速度较慢，尤其对于大分子药物来说。而且，由于肿瘤组织间隙液压的升高，会使得部分间隙液由肿瘤部位流向周围正常组织，同75时会携带部分纳米药物流出肿瘤部位。-2- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn1.4肿瘤间隙障碍由于肿瘤组织间隙液压的升高，导致纳米药物在肿瘤间隙部位也以扩散的方式进行转运。纳米粒在肿瘤基质中的扩散与纳米粒的粒径、表面电位、表面理化特性及基质理化特性密切相关。80肿瘤间隙基质主要是由紧密连接的胶原蛋白纤维构成的，在中性条件及肿瘤低pH微环境条件下，胶原蛋白带有微弱的正电荷，因此，会和带有负电荷的纳米粒相互作用形成聚集体而影响纳米粒的转运。纳米粒在基质中转运时的另一个障碍就是粘多糖硫酸盐成分，它的存在会增加基质的粘度，同时，粘多糖硫酸盐带有大量的负电荷，会和带有正电荷的纳米粒[4][15][16][17]相互作用形成聚集体而影响纳米粒的转运。有实验证明，当用胶原蛋白酶来对纳85米粒进行修饰时，能够显著增加纳米粒在肿瘤部位的渗透，这是因为胶原蛋白酶可以将肿瘤基质中的胶原蛋白降解，从而降低纳米粒在转运过程中的阻力。由于基质中胶原蛋白纤维的非均匀性分散，将基质分为了粘液相和水相，胶原蛋白纤维浓度高的区域即为粘液相，浓度低的区域即为水相，其中粘液相是影响纳米粒在基质中扩散的主要影响因素。2抗肿瘤纳米药物传递的改进策略90纳米药物的转运障碍一定程度上是由肿瘤血管的异常而引起的，因此，可以通过对肿瘤血管进行修复，即通过使肿瘤血管正常化来增强纳米药物的转运。除此之外，纳米药物本身的性质，如纳米药物的形状、粒径、表面电位等也会对其转运造成很大影响，所以，也可以通过改变纳米药物的形状、调整纳米药物的粒径、表面电位以及对纳米药物进行表面修饰等来增强纳米药物的转运。952.1使肿瘤血管正常化血管与肿瘤组织间隙之间的压力差对于纳米药物的传递至关重要，肿瘤血管发生异常化之后，两者之间的压力差明显减小，影响纳米药物向肿瘤组织间隙的转运。通过对肿瘤血管[18]进行修复，以此来恢复两者之间的压力差，进而促进纳米药物的转运。[19]Chauhan等通过实验表明了肿瘤血管正常化之后，可以通过控制纳米粒粒径的大小来100促进纳米粒在肿瘤部位的转运。实验中，作者首先阻断血管内皮生长因子受-2来对乳腺癌血管进行修复，结果表明，当DC101（血管内皮生长因子受体-2的抗体）的浓度为10mg/kg时，对于粒径为12nm的纳米粒来说，它的渗透速率增大了3.1倍，而对于粒径在60nm-125nm的纳米粒来说，它的渗透速率并没有增大。同样，当DC101的浓度减为5mg/kg时，粒径为12nm的纳米粒的渗透速率增大了2.7倍，而对于粒径在60nm-125nm的纳米粒来说，它的105渗透速率并没有增大。也就是说，肿瘤血管修复之后能促进小粒径（12nm）纳米粒在肿瘤部位的转运，但是，对粒径较大的纳米粒（60nm-125nm）的转运并没有促进作用。作者通过借助数学模型也进一步表明：通过肿瘤血管正常化减小血管壁上的孔径大小，可以降低肿瘤间质液压，以此来促进小粒径纳米粒向肿瘤部位的转运，但是，肿瘤血管修复之后，由于空间阻力及液体阻力的增大，会阻碍大粒径的纳米粒向肿瘤部位的转运。[20]110Jiang等合成了粒径分别为20nm和40nm的纳米粒进行实验。在实验之前，作者先通过使用DC101对血管进行处理，实验研究发现，用DC101对血管处理以后，8天之后，肿瘤血管的密度、长度及体积明显减小，周细胞覆盖增加，这表面肿瘤血管发生了修复。之后，通过静脉注射将两种粒径的纳米粒注入大鼠体内，观察结果表明，用DC101处理之后，与对照组相比，两种粒径的纳米粒在肿瘤间隙的积累量明显增多，而且两种粒径的纳米粒在肿115瘤间隙的分布也更加均匀。这说明将血管修复之后可以促进粒径在20nm-40nm之间的纳米-3- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn粒向肿瘤部位的转运，并且能促进纳米粒在肿瘤组织的均匀分布。以上实验结果都表明，当肿瘤血管正常化之后，可以增强小粒径的纳米粒向肿瘤部位的转运，但是对于较大粒径的纳米粒来说作用不明显，甚至会阻碍较大粒径的纳米粒向肿瘤部位的转运。1202.2改变纳米粒的形状目前最常见的纳米粒是球形，除此之外还有一些棒状纳米粒，不同形状的纳米粒对其在肿瘤部位的转运有着很大的影响。[21]Li等同时合成了球形纳米粒和棒状纳米粒，该纳米粒由10-羟基喜树碱（CPT）、甲氨蝶呤（MTX）及磷脂化的PEG组成，CPT起主要抗肿瘤作用，MTX由于本身带有荧光，125除了具有抗肿瘤作用，还具有检测功能。通过共聚焦显微成像、流式血细胞计数观察表明，棒状纳米粒的细胞摄取量明显多于球形纳米粒，这说明，纳米粒的形状对其在肿瘤细胞内的转运有很大的影响。[22]Chauhan等合成了两种不同形状的纳米结构：纳米棒和纳米球。实验中作者通过荧光标记观察到，纳米棒渗透到肿瘤部位的速度要明显快于纳米球。[23]130Kolhar等合成了用细胞内粘附分子抗体（intracellularadhesionmolecule,ICAM-mAb）修饰的球形纳米粒和棒状纳米粒。实验结果表明，棒状纳米粒在肺部的积累量是球形纳米粒的两倍；另外，用转铁蛋白受体的抗体对两种形状的纳米粒进行修饰，实验结构表明，棒状纳米粒在脑内的积累量是球形纳米粒的七倍。[24]Hinde等合成了负载阿霉素（DOX）的四种不同形状的纳米粒：棒状、条形状、囊状135及球形，观察四种不同形状的纳米粒在细胞外、细胞质及细胞核中的积累。通过对四种不同形状的纳米粒在细胞不同部位的浓度量化，作者发现，棒状和条性状纳米粒不论是在细胞外、细胞质还是细胞核中，其积累量都明显多于球形和囊状纳米粒，尤其是在细胞核中，球形和囊状纳米粒的量几乎可以忽略不计。以上实验结果表明，不同形状的纳米粒的确会对纳米粒向肿瘤部位的转运造成影响。相140对于球形纳米粒来说，棒状纳米粒能更有效地向肿瘤部位转运，能使更多的纳米粒在肿瘤部位积聚而增加抗肿瘤作用。2.3改变纳米粒的粒径大小由于肿瘤血管壁上的孔径大小不一，一方面会限制纳米药物向肿瘤部位的转运，另一方面也会导致纳米药物在肿瘤部位的分布不均匀。如果纳米粒的粒径太小（<10nm），会在体[14][25]145内被肾脏快速清除，如果纳米粒的粒径太大，又会阻碍纳米粒向肿瘤部位的转运，因此，需要设计粒径大小合适的纳米粒，以此来促进纳米药物向肿瘤部位的转运。[26]Cabral等合成了粒径分别为30nm、50nm、70nm、100nm的聚合物胶束。作者通过实验发现，当肿瘤血管处于一种高渗状态，即肿瘤血管异常时，四种不同粒径的聚合物胶束在肿瘤部位的积聚并没有影响。而当肿瘤血管处于一种低渗状态，即肿瘤血管正常化之后，粒150径小于50nm的聚合物胶束能更多的在肿瘤部位积聚。[19][20]Chauhan和Jiang的实验结果也表明，当对肿瘤血管进行修复之后，能促进粒径在12nm-40nm的纳米粒在肿瘤部位的积聚及其均匀分散。以上实验说明，当对肿瘤血管进行修复之后，能够促进粒径在12nm-50nm的纳米粒在肿瘤部位的积聚及其均匀分散。1552.4对纳米粒表面电荷修饰在人体正常血浆条件下（pH=7.35），血浆中的大多数蛋白带有负电荷，当纳米粒带有-4- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn正电荷时，一旦纳米粒进入血液就会快速地被各种类型的蛋白质所包围，进而会被吞噬细胞吞噬排除血液，这样就会明显降低药物的转运效率，因此，在对纳米粒进行表面设计的时候，一般会使纳米粒保持中性或者带有负电荷。[27]160Ding等采用两性离子聚合物对纳米粒表面进行修饰，结果发现，被修饰之后的纳米粒能够阻止血浆蛋白的吸附，且两性离子聚合物在低pH的肿瘤微环境条件下会带有正电荷，与带有负电荷的肿瘤细胞由于静电吸引而增强细胞的摄取，促进纳米粒的转运。2.5对纳米粒进行结构修饰由于体内免疫系统的存在，当纳米粒以外来物的形式进入到血液之后，会被吞噬细胞识[28]165别、吞噬，然后被排除血液。有研究表明，当纳米粒进入血液之后，会快速地与血浆蛋白结合，形成冠状蛋白，时间最快大约用时30秒。为了防止纳米粒被吞噬细胞所吞噬，以及延长纳米粒在血液中的循环时间，因此，需要对纳米粒表面进行一定的修饰。同时也有实[29][30][31][32]验研究表明，当纳米粒表面吸附有血浆蛋白时，会延长药物在血液中的循环时间，增强纳米粒的靶向作用及细胞摄取能力。[33]170Farace等合成了脂质纳米囊，然后分别用泊洛沙姆、壳聚糖和聚乙二醇对纳米囊进行修饰。实验结果表明，当用泊洛沙姆进行修饰时能够诱发单核细胞的活性，用壳聚糖进行修饰的时候，能够诱发单核细胞和T淋巴细胞的活性，恰恰相反，当用聚乙二醇进行修饰时，不会诱发任何的免疫细胞。因此，在合成纳米药物时，可以对其进行PEG修饰，以此来防止免疫细胞的识别、吞噬，增加药物的转运效率。[34]175Qie等通过对纳米粒表面进行PEG修饰，实验结果发现，修饰之后的纳米粒能够降低巨噬细胞的吞噬，而且作者还发现，用CD47蛋白对纳米粒进行修饰，还可以降低吞噬细胞的活性。由于肿瘤细胞表面叶酸受体高表达，合成由叶酸配体介导的主动靶向纳米粒不仅能增强纳米粒向肿瘤部位的转运，而且还能降低抗肿瘤药物对周围正常组织的损伤，因此，可以对180纳米粒表面进行叶酸修饰来增强纳米粒向肿瘤部位的转运。[35]Yang等合成了负载PEDF（Pigmentepithelium-derivedfactor）基因的叶酸受体ɑ靶向纳米脂质体（folatereceptorɑ-targetednano-liposome,FLP），作者以人的子宫癌细胞中的HeLa细胞为模型，是因为HeLa细胞上的叶酸受体高表达。实验结果发现，纳米脂质体能够明显转染HeLa细胞，抑制细胞的生长、转移和侵袭，而且，FLP/PEDF脂质体的抗肿瘤185活性要优于非靶向纳米脂质体，这是因为PEDF能够特异性地识别叶酸受体，从而与其靶向结合，因而能进一步增强抗肿瘤作用。[36]Li等合成了负载紫杉醇的纳米胶束，表面用叶酸进行修饰，细胞摄取实验结果表明，胶束表面的叶酸能够促进胶束向肿瘤细胞内的转运，增强抗肿瘤作用。[37]Kalasshnikova等合成了用香豆素6标记的纳米粒，最外层用叶酸进行修饰。实验结190构表明，与没有用叶酸修饰的纳米粒相比，用叶酸修饰的纳米粒在肿瘤部位的渗透量增加3-4倍。[38]Jin等合成了负载熊果酸、壳聚糖和叶酸的纳米粒，作者以MCF-7细胞为模型研究其抗肿瘤机制，实验结果发现，纳米粒能够通过叶酸受体介导的胞吞作用，轻易地被肿瘤细胞所内在化，说明叶酸在纳米粒的转运过程中起到了重要的促进作用。[39]195人体超过90%的卵巢癌组织中都有叶酸受体的高表达，介于此，He等合成了用叶酸修饰的脂质体基因传递系统，以SKOV-3cells为模型，体内外实验结果表明，叶酸修饰的脂质体能够提高药物的靶向传递作用。以上实验结果表明，当纳米粒用PEG进行修饰时，能够延长药物在血液中的循环时间；当用叶酸进行修饰时，能增强纳米粒的肿瘤靶向作用，增加药物向肿瘤部位的渗透，而且能-5- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn200够降低药物对正常组织的毒性。3结论及展望由于肿瘤细胞不断地生长、转移和侵袭，导致难以有效地杀死肿瘤细胞，传统的抗肿瘤手段如放疗、化疗等毒副作用较强，且容易产生耐药，纳米药物则能很好的克服这些缺点，但是由于肿瘤生理结构的异常，致使纳米药物想要到达肿瘤部位会遇到一系列的障碍，而且205纳米药物本身的理化性质如粒径、形状、表面电位等也会对纳米药物的转运造成很大的影响，因此，如果将肿瘤血管正常化和纳米药物设计相结合，将会更好的达到抗肿瘤作用。纳米技术的快速发展，也使得纳米材料在药学中的应用越来越广泛，自1995年第一个纳米药物Doxil被美国FDA批准应用于临床之后，由于纳米药物在肿瘤治疗方面的独特优势，这20年来，已经有数十种纳米药物相继被美国FDA批准临床使用。同时，纳米药物在应用的过210程中也面临着一些问题，尤其是作为载体的纳米材料，因为纳米材料的理化性质会对药物在体内外的行为如药物的释放、药物的稳定性等造成影响，而且，有些纳米材料还可能会与机体发生一些反应。因此，在合成纳米药物时，需要对纳米材料的理化性质做详细的了解。综合运用不同学科知识，尤其是材料科学、分子生物学、药学及各种分析检测技术等，将会更好地促进纳米药物的发展。215[参考文献](References)[1]FERRARIM.Cancernanotechnology:opportunitiesandchallenges[J].NatureReviewsCancer,2005,5:161-171.220[2]LIUJP,WANGTT,WANGDG,etal.Smartnanoparticlesimprovetherapyfordrug-resistancetumorsbyovercomingpathophysiologicalbarriers[J].ActaPhamacologicaSinaca,2017,38:1-8.[3]ZHANGL,GUFX,CHANJM,etal.Nanoparticlesinmedicine:therapeuticapplicationsanddevelopments[J].ClinicalPharmacology&Therapeutics,2008,83(5):761-769.[4]JAINRK,STYLIANOPOULOST.Deliveringnanomedicinetosolidtumors[J].NatureReviewsClinical225Oncology,2010,7:653-664.[5]WIHELMS,TAVARESAJ,DAIQ,etal.Analysisofnanoparticledeliverytotumours[J].NatureReviewsMaterials,2016,1:1-8.[6]TORRICEM.Dosenanomedicinehaveadeliveryproblem?[J].AcsCentralScience,2016,2:434-437.[7]CARMELIETP,JAINRK.Molecularmechanismsandclinicalapplicationsofangiogenesis[J].Nature,2011,230473:298-307.[8]FUKUMURAD,DUDADG,MUNNLL,etal.Tumormicrovasculatureandmicroenvironment:novelinsightsthroughintravitalimaginginpre-clinicalmodels[J].Microcirculation,2010,17(3):206-225.[9]JAINRK.Normalizationoftumorvasculature:anemergingconceptinantiangiogenictherapy[J].Science,2005,307:58-62.235[10]GOELS,DUDADG,XUL,etal.Normalizationofthevasculaturefortreatmentofcancerandotherdiseases[J].PhysiologicalReviews,2011,91:1071-1021.[11]KHAWARIA,KIMJH,KUHHJ.Improvingdrugdeliverytosolidtumors:primingthetumormicroenvironment[J].JournalofControlledRelease,2015,201:78-89.[12]LIYH,WANGJ,WIENTJESMG,etal.Deliveryofnanomedicinetoextracellularandintracellular240compartmentsofasolidtumor[J].AdvancedDrugDeliveryReviews,2012,64(1):29-39.[13]PADERATP,KADAMBAA,TOMASOED,etal.Lymphaticmetastasisintheabsenceoffunctionalintratumorlymphatics[J].Science,2002,296(5574):1883-1886.[14]MIAOL,LINCM,HUANGL,etal.Stromalbarriersandstrategiesforthedeliveryofnanomedicinetodesmoplastictumors[J].JournalofControlledRelease,2015,219:192-204.245[15]CHOLJ,CREDITK,HENDERSONK,etal.Intraperitonealimmunotherapyformetastaticovariancarcinoma:resistanceofintratumoralcollagentoantibodypenetraton[J].ClinicalCancerResearch,2006,12(6):1906-1912.[16]LIELEGO,BAUMGARTELRM,BAUSCHAR.Selectivefilteringofparticlesbytheextracellularmatrix:anelectrostaticbandpass[J].BiophysicalJournal,2009,97(6):1569-1577.250[17]GOODMANTT,OLIVEPL,PUNSH.Increasednanoparticlepenetrationincollagenase-treated-6- 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