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'中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn#术后认知功能障碍生物标志物的研究进展**刘骏达，李元海（安徽医科大学第一附属医院）5摘要：术后认知功能障碍（Postoperativecognitivedysfunction，POCD）是老年患者术后常见的并发症，其主要表现为术后学习、记忆、注意力、执行能力及对信息的处理能力等方面的减退。POCD的发生严重地影响患者术后转归，降低患者生活质量。合理预测、及早诊断POCD对患者大有裨益，本文对POCD的生物标志物研究进展进行综述，以期为10POCD的防治提供帮助。关键词：围术期;认知功能；生物标记物中图分类号：R61915AdvancesinbiomarkersofpostoperativecognitivedysfunctionLiuJunda,LiYuanhai(TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity)Abstract:Postoperativedysfunctiondysfunction(POCD)isacommoncomplicationinelderlypatients.20Itismainlymanifestedinpostoperativelearning,memory,attention,abilitytoperformandtheabilitytodealwithinformation.TheoccurrenceofPOCDseriouslyaffectspatients"postoperativeoutcomeandreducesthequalityoflifeofpatients.ReasonablepredictionandearlydiagnosisofPOCDisbeneficialtopatients.Inthispaper,theprogressofPOCDbiomarkerresearchisreviewedinordertohelpthepreventionandcontrolofPOCD.25Keywords:Perioperative;cognitivefunction;biomarkers0引言术后认知功能障碍是指患者在手术后出现认知功能下降，其特征是认知恶化，注意力无30法集中，语言理解能力和社会整合能力障碍等[1]。POCD的存在严重的影响着患者术后转归，乃至于降低患者术后生存率，给患者的健康造成了极大困扰。目前对于POCD的评定主要是对患者术前、术后的认知功能进行评估，常用的评价工具有：简易精神状态检查表（MMSE）、蒙特利尔认知功能量表（MoCA）、Addenbrooke认知评估修订量表(ACE-R)，以及新兴的注意网络测试（ANT）[2]等。即使是最简单有效的量表也会受到评估者的影响，35稳定性客观性较差。因此，需要一个指标来合理预测、早期鉴定POCD的发生，以减少POCD给患者带来的负面影响。现本文就已有的与POCD的发生较为密切的生物标志进行综述1POCD概述随着人口老龄化的发展，术后认知功能障碍已经成为一个严重的社会问题，据Moller等[3]基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金资助课题（20133420110009）作者简介：1991年-，男，研究生，主要研究方向：麻醉药理通信联系人：1964年-，男，主任医师，博导，主要研究方向：危重症患者麻醉.E-mail:liyuanhai-1@163.com-1- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn的研究发现，相较未接受手术的患者相比，接受了非心脏手术的老年患者之中约有26%的40病人于术后一周被评估为POCD。而一项术后长期随访显示[4]，10.4%的老年病人在术后1-2年内仍然表现出POCD的症状。时至今日，许多危险因素已被认为与POCD的发生有着密切关联，年龄作为一个发病的独立因素被广大研究人员所认可[5]，手术[6]、麻醉[7,8]、感染状态都将会导致POCD的发生。POCD的发病机制尚未完全明显，大量的研究显示：炎症、神经细胞凋亡、突触功能改变这几个关键途径共同导致了POCD，现有的POCD生物45学标志物也多与此相关。2经典的POCD生物学标记物2.1炎症因子炎症是诱发POCD的中枢环节，通过神经细胞凋亡、传递功能改变，激活小胶质细胞及星形胶质细胞产生自由基、一氧化氮等伤害性物质造成神经损伤，进而降低认知水平。无50论是直接诱发的中枢炎症，还是系统性炎症反应通过外周作用于大脑，都会对神经功能产生影响。IL-1β作为一种经典的促炎因子，在神经炎症中扮演重要角色[9]。Cibelli[10]等在动物模型上发现，接受手术后小鼠血清IL-1β水平升高，引起了海马依赖性记忆障碍，而使用IL-1β受体（IL-1RI）拮抗剂预处理及IL-1RI敲除的小鼠由手术引起的记忆障碍则相对较轻。另一项研究[11]通过实验证明IL-1β受体的抑制阻止了POCD和神经炎症的发展。肿瘤坏死55因子alpha（TNF-α）目前则被认为可能是IL-1β的上游因子，Terrando等[12]研究指出TNF-α刺激大脑中的IL-1β产生，并通过外周细胞因子级联引起术后认知衰退。通过外周TNF-α阻断降低IL-1释放可能阻止POCD和神经炎症。Yang等研究指出在老年大鼠上使用TNF-α受体拮抗剂可以降低异氟烷导致的认知功能损害[13]手术创伤或应激引起的TNF-α与IL-1β的协同作用可能引发了中枢炎症导致。白细胞介素6（IL-6）由T细胞和巨噬细胞分60泌以刺激免疫应答，Dong[14]在研究中发现，外周手术伤口未引起老年IL-6敲除小鼠的认知障碍，提示IL-6可能和POCD的发生有关。其可能机制是由于IL-6在巨噬细胞内的传导依托于NFκB通路的激活，而通过NFκB通路可以刺激炎症细胞的侵袭及分泌加重炎症的反应。IL-1β、TNF-α、IL-6水平在POCD患者中的升高同样被大量临床实验所证实。[15,16]但65值得注意的是，有学者[17]在动物体上直接诱导炎症模型，实验动物血清炎症指标明显增加，而认知功能却并未出现明显变化。炎症与认知功能障碍的联系到底是通过何种途径还有待进一步探究。2.2神经损伤标志物除了炎症指标，神经损伤标志物也被广泛应用于POCD的评价与预测。星形胶质细胞70S100钙结合蛋白β（S100B）是创伤性脑损伤的标志物，其由中枢神经系统中的成熟星形胶质细胞和外周神经系统中的施万细胞表达。S100β作为神经营养因子，具有与神经元存活，神经突延伸，轴突增殖等功能。在Ali等人的研究中发现[18]严重创伤性脑损伤、手术后神经并发症和POCD患者中，血清S100B水平显着升高。S100B还可能通过调节中枢系统炎症，进一步损伤神经功能[19]。有趣的是早年在Kilminster等人较低的S100B水平可能和75POCD有关。[20]产生这一结果的原因可能是由于S100B是一过性释放的，不同的手术不同的检测时间点都有可能造成结果的不同。-2- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn神经元特异性烯醇化酶（NSE）是一种糖酵解酶，其催化2-磷酸甘油酸转化为磷酸烯醇丙酮酸。顾名思义，NSE主要存在于神经元和神经内分泌组织中。现认为血清中检测到NSE的释放代表着神经元的破坏，创伤性脑损伤后患者发现蛋白质水平升高[21]。然而，溶血本身80可导致显着的人工NSE升高，因为红细胞还含有NSE。同样类似S100B，NSE的释放也是一过性的。由于其缺乏特异性，又存在假阳性的可能，单独将其作为POCD的预测因子还有待商榷。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是星形胶质骨骼中发现的单体丝蛋白[22]。它是脑损伤的特异性标志物，可用于预测临床预后。马建辉等发现手术创伤后，老年大鼠的GFAP水平明显增85加。[23].毕燕琳等也得到了类似结果[24]。虽然暂无明确报道称GFAP水平与POCD直接关联，但由动物实验可知，其水平变化与手术刺激和认知功能改变有关。3新型POCD标志物3.18-iso-PGF2α8-iso-PGF2α来自磷脂结合花生四烯酸，通过活性氧介导的脂质过氧化，并通过磷脂酶90A2活性从膜中释放[25]。8-iso-PGF2α半衰期短，测定结构仅能够反映当时的水平。机体产生8-iso-PGF2α的机制、过程与过氧化损伤关系极为密切,可以很好反应机体内的氧化应激水平。体内的氧化应激水平与术后功能障碍联系颇多。外周血中8-iso-PGF2α增强的形成与创伤性脑损伤和自发性脑内出血的预后不良和严重程度相关[26]此外，有研究发现[]8-iso-PGF2α在头部创伤患者的脑间质组织中增加[27]。Zheng针对182名老年髋部手术患95者的一项前瞻性研究发现[28]POCD患者血浆8-iso-PGF2α水平远高于非POCD患者。ROC曲线鉴定出血浆8-iso-PGF2α水平>194.4pg/ml预测的POCD具有82.0％灵敏度和75.0％特异性。相比年龄8-iso-PGF2α预测POCD的价值更高。3.2硫还蛋白100硫氧还蛋白(Thioredoxin,Trx)是普遍存在于细胞内的一种具有氧化还原活性的酸性小分子蛋白（12kDa）。其主要作用有调节细胞信号转导、影响细胞生长、细胞凋亡，以及炎症方面的调控。[29,30]近年来有研究指出在烧伤，脓毒血症，心跳骤停综合征中，Trx的水平均有升高[31]此外在急性缺血性中风中，Trx的浓度也被发现是上调的，且与预后好坏有密切关联[32]。由于和氧化应激与炎症损伤具有密切相关性,Wu等[33]研究指出，在接105受髋部手术的老年患者中，出现POCD的患者术后Trx水平明显高于未出现认知功能障碍的患者，术后Trx浓度被确定为POCD的独立预测因子。同时与年龄这一公认的预测因子相比，术后的Trx浓度显示出更高的预测性能。术后Trx水平有望成为预测老年患者术后认知功能障碍的补充工具。3.3ExtracellularRNA110细胞外RNA（exRNA）是从各种细胞类型分泌至细胞外空间中RNA分子，如微RNA（miRNA），mRNA和长非编码RNA（lncRNA）。除了它们的传统作用，如蛋白质合成，基因表达调控等，exRNA也可以作为细胞之间的信使。从坏死细胞释放ExRNAs参与各种多种病理状态，如心肌缺血再灌注、动脉粥样硬化等。有研究发现围手术期的RNase可以-3- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn显著改善POCD小鼠模型的认知障碍[34]Yu等人发现患者外周血中miR-572表达水平的下115调与POCD的发生和发展密切相关[35]。此外，还有许多miRNA参与炎症的调控。exRNA作为一种新的生物学标记物已经逐渐被大众所认识，未来可能会找到某种特定的exRNA与POCD有着密切联系，4展望POCD好发于老年人及大手术后，需要麻醉医生及相关科室有对此疾病有诊断意识。120目前对于术后认知功能的判定仍依靠传统的量表评定，POCD的生物学标志尚无一个特异性好、检测方便的指标，但就未来而言细胞外RNA是一个新的研究热点。在后续研究中，应进一步探寻POCD高特异的生物标记物，探索POCD发病机制，为POCD的诊断及预防提供参考。致谢（可选）125衷心感谢安徽医科大学第一附属医院李元海教授对本文提供的宝贵意见。[参考文献](References)[1]Miller,RD,Eriksson,LI,Fleisher,LA,Wiener-Kronish,JP,Cohen,NH,Young,WL.Miller"sanesthesia,8thed[M].Philadelphia(PA):Elsevier/Saunders,2014:2999-3010.130[2]MacLeodJW,LawrenceMA,McConnellMM,etal.AppraisingtheANT:PsychometricandtheoreticalconsiderationsoftheAttentionNetworkTest[J].Neuropsychology,2010,24(5):637.[3]MollerJT,CluitmansP,RasmussenLS,etal.Long-termpostoperativecognitivedysfunctionintheelderly:ISPOCD1study[J].TheLancet,1998,351(9106):857-861.[4]AbildstromH,RasmussenLS,RentowlP,etal.Cognitivedysfunction1-2yearsafternon‐cardiacsurgeryin135theelderly[J].ActaAnaesthesiologicaScandinavica,2000,44(10):1246-1251.[5]NewmanS,StygallJ,HiraniS,etal.PostoperativeCognitiveDysfunctionafterNoncardiacSurgeryASystematicReview[J].TheJournaloftheAmericanSocietyofAnesthesiologists,2007,106(3):572-590.[6]EveredL,ScottDA,SilbertB,etal.Postoperativecognitivedysfunctionisindependentoftypeofsurgeryandanesthetic[J].Anesthesia&Analgesia,2011,112(5):1179-1185.140[7]RasmussenLS,JohnsonT,KuipersHM,etal.Doesanaesthesiacausepostoperativecognitivedysfunction?Arandomisedstudyofregionalversusgeneralanaesthesiain438elderlypatients[J].ActaAnaesthesiologicaScandinavica,2003,47(3):260-266.[8]PraticoC,QuattroneD,LucantoT,etal.Drugsofanesthesiaactingoncentralcholinergicsystemmaycausepost-operativecognitivedysfunctionanddelirium[J].Medicalhypotheses,2005,65(5):972-982.145[9]MoynaghPN.Theinterleukin‐1signallingpathwayinastrocytes:akeycontributortoinflammationinthebrain[J].Journalofanatomy,2005,207(3):265-269.[10]CibelliM,FidalgoAR,TerrandoN,etal.Roleofinterleukin‐1βinpostoperativecognitivedysfunction[J].Annalsofneurology,2010,68(3):360-368.[11]BarrientosRM,HeinAM,FrankMG,etal.Intracisternalinterleukin-1receptorantagonistprevents150postoperativecognitivedeclineandneuroinflammatoryresponseinagedrats[J].JournalofNeuroscience,2012,32(42):14641-14648.[12]TerrandoN,MonacoC,MaD,etal.Tumornecrosisfactor-αtriggersacytokinecascadeyieldingpostoperativecognitivedecline[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2010,107(47):20518-20522.[13]YangN,LiangY,YangP,etal.TNF-αreceptorantagonistattenuatesisoflurane-inducedcognitive155impairmentinagedrats[J].ExperimentalandTherapeuticMedicine,2016,12(1):463-468.[14]DongY,XuZ,HuangL,etal.Peripheralsurgicalwoundingmayinducecognitiveimpairmentthroughinterlukin-6-dependentmechanismsinagedmice[J].MedicalGasResearch,2016,6(4):180.[15]LiY,HeR,ChenS,etal.Effectofdexmedetomidineonearlypostoperativecognitivedysfunctionandperi-operativeinflammationinelderlypatientsundergoinglaparoscopiccholecystectomy[J].Experimentaland160therapeuticmedicine,2015,10(5):1635-1642.[16]贾宁,马云,谷雪莲.老年下肢骨科手术患者认知功能及炎症因子水平的变化[J].中国老年学杂志,-4- 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