果糖诱导高尿酸血症嘌呤代谢及尿酸排泄改变.pdf 8页

'中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn果糖诱导高尿酸血症嘌呤代谢及尿酸排泄#改变**王雨，林志健，张冰5（北京中医药大学中药学院，北京100029）摘要：目的：从与尿酸生成相关的嘌呤代谢途径，及与尿酸排泄的相关的肾脏、肠道排泄途径，观察果糖诱导的高尿酸血症大鼠的病理基础。方法：将32只雄性SD大鼠按体质量随机分为正常组与模型组，以10%果糖饮水建立高尿酸血症模型。动态生化检测实验期间大鼠血清中尿酸（SUA）、肌酐（SCre）、尿素氮（SBUN）、10黄嘌呤氧化酶（XOD）、腺苷脱氨酶（ADA）、鸟嘌呤脱氢酶（GuDa）水平，检测尿液中尿酸（UUA）、肌酐（UCre）水平，计算肾脏尿酸清除率（CRUA）和肾脏肌酐清除率（CRCre），检测粪便中尿酸（FUA）水平。结合在体肠灌流实验和高效液相技术，检测肠道尿酸排泄量。H&E病理切片染色观察实验动物肾脏和小肠组织形态。结果：与正常组比较，实验第20d、30d、40d，模型组血尿酸（SUA）水平显著升高。实验第10d，模型组血清黄嘌呤氧化酶（XOD）和鸟嘌呤脱氢酶（GuDa）水平相较于正常组显著升高；实验第30d，15与正常组相比，模型组血清黄嘌呤氧化酶（XOD）水平显著降低，血清腺苷脱氨酶（ADA）水平显著升高；实验第40d，模型组血清腺苷脱氨酶（ADA）水平相较于正常组显著升高。实验期间，相较于正常组，模型组大鼠的肾脏尿酸清除率(CRUA)有下降趋势，模型组大鼠肌酐清除率(CRCre)在实验第30d显著降低。实验10d、20d、30d，模型组大鼠粪便尿酸(FUA)水平相较于正常组显著降低，肠道尿酸排泄量(IUE)显著减少。H&E病理切片染色显示，模型组动物肾脏肾小球毛细血管壁增厚，肾小球囊腔变窄，小肠杯状细胞数量、20体积均有所减少，纹状缘边际不清晰，细胞核排列相对散乱。结论：10%果糖饮水可成功诱导大鼠高尿酸血症模型；果糖诱导的高尿酸血症大鼠嘌呤代谢酶系统活跃，肾脏及肠道均发生一定程度的病理改变，其肾脏及肠道尿酸排泄均存在障碍。关键词：高尿酸血症；果糖；嘌呤代谢酶；尿酸排泄中图分类号：R363.225ResearchofpurinemetabolicenzymesanduricacidexcretiononhyperuricemiaWANGYu,LINZhijian,ZHANGBing(BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029)30Abstract:Objective:Toobservepathologicchangesofhyperuricemicratsinducedbyfructosefromthepurinemetabolicpathwayassociatedwiththeformationofuricacidandurateexcretiveoathwaysassociatedwithkidneysandintestines.Methods:SDmalerats(n=32)wererandomlydividedintothenormalgroupandthemodelgroupaccordingtotheweight.Ratsinthemodelgroupweregiven10%fructosesolutiontoestablishhyperuricemiamodel.Levelsofserumuricacid(SUA),urinaryuricacid35(UUA),serumcreatinine(SCre),urinarycreatinine(UCre),serumureanitrogen(SBUN),xanthineoxidase(XOD),adenosinedeaminase(ADA),guaninedehydrogenase(GuDa)andthelevelofuricacidinfecesaswellasinurineweredetecteddynastically.Theclearancerateofuricacid(CRUA)andtheclearancerateofcreatinine(CRCre)inkidneyswerecalculated.Combinemethodsofintestinalperfusionandhighperformanceliquidchromatographytomeasuretheintestinalurateexcretion(IUE).40HistologicalobservationofkidneysandintestineswerecarriedoutusingpathologicalsectionsstainedbyH&E.RESULTS:RESULTS:Fromthe20dtothe40d,theSUAinthemodelgroupwassignificantlyhigherthanthatinthenormalgroup.Atthe10dofexperiment,levelsofXODandGuDainthemodelgroupwerehigherobviouslythanthatinthenormalgroup;atthe30dofexperiment,whencomparewiththethenormalgroup,thelevelofXODofthemodelgroupwasdecreased45significantly,whereasthelevelofADAofthemodelgroupwasincreased;atthe40dofexperiment,thelevelofADAofthemodelgroupwashigherthanthatofthenormalgroup.Duringtheexperimentalperiod,theCRUAofthemodelgrouphadadecreasedtendencywhencomparewiththenormalgroup.AndtheCRCreofhyperuricemicratsreducedsignificantlyatthe30d.Fromthe10dto基金项目：国家自然科学基金资助项目（No.81403152，No果糖诱导的高尿酸血症大鼠嘌呤代谢酶及尿酸排泄改变.81673618），教育部高等学校博士学科点专项科研基金资助项目（No.20130013120001）。作者简介：王雨（1991年-），女，硕士研究生，主要研究方向：中药防治代谢性疾病通信联系人：张冰（1958年-），女，教授/主任医师。研究方向：中药防治代谢性疾病.E-mail:zhangbing6@263.net-1- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cnthe30d,theFUAlevelofthemodelgroupwaslowerthanthenormalgroup.Meanwhile,theIUElevel50ofthemodelgroupwasdecreasedsignificantlywhencomparewiththenormalgroup.Inaddition,pathologicalsectionsstainedbyH&EshowedthatBowman"scapsuleofthemodelratswasnarrowerthanthenormalratsandrenaltubulesofhyperuricemiaratshadbecomeslightlythickenedinkidneys.Inintestines,intestineepitheliumofhyperuricemiaratshadfewerandsmallergobletcellsthannormalrats,andtightconnectionstructuresofenterocytewerebrokenwithlessclearboundarystriatedborder55andirregulararrangedcellnucleus.Keywords:Hyperuricemia;Fructose;Purinemetabolicenzymes;uricacid0引言60高尿酸血症（Hyperuricemia）是由机体尿酸生成过多或排泄减少引起的代谢性疾病，目前在我国，已成为除高血糖、高血压、高血脂外危害人体健康的“第四高”[1]。尿酸是机体内嘌呤代谢的产物，2/3以尿液形式经由肾脏排出体外，1/3以粪便形式经由肠道排泄[2]。嘌呤相关物质的分解是机体内尿酸生成的直接途径，尿酸生成与排泄的平衡是机体维持尿酸稳态的关键。有研究显示，果糖的大量消耗与血尿酸水平升高具有密切联系。本实验观察果65糖诱导的高尿酸血症大鼠的嘌呤代谢及肾脏和肠道排泄相关指标，从尿酸的生成与排泄途径探讨果糖诱导的高尿酸血症的病理基础。1材料和方法1.1动物雄性SD大鼠32只，体质量240±10g，购于斯贝福（北京）实验动物科技有限公司，70动物合格证号为SCXK（京）2011-0004。1.2主要试剂和仪器D-果糖（美国AMRESCO公司，批号：3573C350）；尿酸（uricacid，UA）试剂盒（中生北控生物科技股份有限公司，批号：151221）；肌酐（creatinine，Cre）、黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，XOD）检测试剂盒、腺苷脱氨酶（adenosinedeaminase，ADA）检测试75剂盒、尿素氮（ureanitrogen，BUN）检测试剂盒（南京建成生物工程研究所，批号：20151218，20151230，20151220）；氧嗪酸钾、尿酸标准品（美国sigma公司，批号：ATBD5759V，STBB2847）；苏木素染液、伊红染液，购于天合力恩染色试剂公司。瑞士TeacanSunrise酶标仪；日本岛津LC-20A高效液相色谱系统；美国AgilentC18色谱柱（EclipseXDB-C18,5μm，4.6×250mm）；保定兰格BT100-2J蠕动泵；Olmpus显微80镜、BX53、DP72CCD相机。1.3方法1.3.1动物分组及处理SD大鼠适应性饲养5d后，按体质量随机分为正常组、模型组，每组16只。正常组给予清水，模型组与苯溴马隆组给予10%（w/v）果糖饮水造模，两组均给予正常饲料。-2- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn85动物取血前禁食不禁水12h，并称量体重，分别于实验的第10d、20d、30d、40d尾尖取血，3000r/min离心10min，分离血清，检测血清尿酸（serumuricacid,SUA）、肌酐（serumcreatinine,SCre）、尿素氮（serumureanitrogen,SBUN）、黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase,XOD）、腺苷脱氨酶（adenosinedeaminase,ADA）、鸟嘌呤脱氢酶（guaninedehydrogenase,GuDa）含量。于取血第2d，接取粪便，检测粪便中尿酸（fecaluricacid,FUA）90含量；待接取粪便后采用代谢笼法收集24h尿液，期间禁食不禁水，量取尿液体积，3000rpm离心10min取上清，检测尿液中尿酸（urinaryuricacid,UUA）、肌酐（urinarycreatinine,UCre）含量，并计算肾脏尿酸清除率（theclearancerateofuricacid,CRUA）和肾脏肌酐清除率（theclearancerateofcreatinine,CRCre）。实验结束后，处死每组前10只大鼠，取材，肾脏与小肠以4%多聚甲醛固定，用于制作组织石蜡切片。951.3.2生化相关指标检测血清中尿酸（SUA）、肌酐（SCre）、尿素氮（SBUN）、黄嘌呤氧化酶（XOD）、腺苷脱氨酶（ADA）、鸟嘌呤脱氢酶（GuDa）含量严格按照检测试剂盒说明进行操作。尿尿酸（UUA）、尿肌酐（UCre）严格按照检测试剂盒说明进行操作。肾脏尿酸清除率（CRUA）=UUA/SUA×每分钟尿量（ml/min）。肾脏肌酐清除率（CRCre）=UCre/SCre×每分钟尿量[3]100（ml/min）。根据文献报道方法检测粪便中尿酸含量。1.3.3肠道灌流及肠道尿酸排泄量检测[4]每组后6只大鼠禁食12h，根据文献方法进行在体肠灌流实验。腹腔注射10%水合氯醛麻醉，置于小动物恒温手术台，打开腹腔，小心分离出各肠段，分别从十二指肠上端和空肠中端插入聚乙烯管，接连上蠕动泵，形成在体肠循环系统。用生理盐水缓慢冲洗出肠段内105容物并平衡30min，空气排空生理盐水后，以0.22ml/min流速，循环注入37℃的含0.3M氧嗪酸钾生理盐水（11.71mg氧嗪酸钾溶于200ml注射生理盐水，超声），2h后收集肠道灌流液，处死大鼠，分别测量小肠全长与在体灌流肠段的长度，收集到的灌流液于-80℃保存。色谱条件：色谱柱：AgilentC18色谱柱；流动相：甲醇-0.2%乙酸水（6：94）；流速1ml·min-1；柱温：30℃；检测波长：288nm；进样量：20μl。外标法测定。110肠道尿酸排泄量(Intestinalurateexcretion，IUE，mg)=[在体肠循环系统中尿酸浓度，mg/ml]×[注入的灌流液体积，ml]×[小肠长度，cm]/[在体肠循环长度，cm]。1.3.4组织病理切片H&E染色各组织4%多聚甲醛固定完全后，修块，常规脱水、透明、包埋、切片、染色，中性树脂封片。晾干后于显微镜下观察拍照。1151.4统计学处理采用SAS9.0统计软件，数据均采用均数±标准差（±ｓ）表示，两组间比较采用独立样本t检验或非参数检验，以P<0.05为差异有统计学意义。-3- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn1202结果2.1实验期间大鼠血清尿酸水平的变化与正常组相比，模型组大鼠血清尿酸水平在实验第20、30、40d显著升高（P<0.05）。结果见表1。表1各时间点血清尿酸（SUA）水平变化（μmol/L，±ｓ，n=10）125Tab.1ThelevelofSUA(μmol/L，±ｓ，n=10)组别10d20d30d40d正常组50.62±18.8849.66±15.3558.46±14.2072.09±10.72模型组59.78±16.7363.87±14.16***73.49±13.9190.44±22.83*注：与正常组相比，P<0.05。2.2实验期间大鼠尿酸生成代谢酶水平变化与正常组相比，模型组大鼠血清黄嘌呤氧化酶水平在实验第10d显著升高（P<0.05）,130在实验第30d显著降低（P<0.05）；与正常组相比，模型组大鼠血清腺苷脱氨酶水平在实验期间均有不同程度的升高，于实验第30d显著升高（P<0.05）；与正常组相比，模型组大鼠血清鸟嘌呤脱氢酶水平在实验期间均有不同程度的升高，于实验第10d及第40d显著升高（P<0.05）。结果见表2。表2各时间点血清尿酸生成代谢酶水平变化（U/L，±ｓ，n=10）135Tab.2Levelsofpurinemetabolicenzymesinserum(U/L，±ｓ，n=10)时间XODADAGuDa正常组模型组正常组模型组正常组模型组**10d18.40±2.7420.77±1.7722.64±4.4223.03±2.8620.50±7.7027.71±5.6620d21.44±1.9821.50±2.1023.13±4.5523.37±4.4127.50±10.0228.25±12.44**30d23.46±2.4521.23±1.8221.69±1.8825.67±4.8128.83±7.5032.71±9.09*40d23.14±3.2421.77±3.0421.81±2.1822.54±4.0526.72±3.8837.98±15.67*注：与正常组相比，P<0.05。2.3实验期间大鼠肾脏尿酸排泄指标与正常组相比，实验第10d，模型组大鼠24h尿量显著减少（P<0.05）,尿尿酸含量显著140增加（P<0.05），其余时间点两组24h尿量和尿尿酸含量无明显变化。实验期间，与正常组相比，模型组大鼠的肾脏尿酸清除率有下降趋势，但差异无显著性。结果见表3。与正常组相比，模型组大鼠血清肌酐含量在实验第30、40d显著升高（P<0.05）；模型组大鼠尿肌酐含量在实验第10d显著增加（P<0.05），其余时间点略有增加，差异无显著性；模型组大鼠肌酐清除率在实验第30d显著降低（P<0.05），于实验第40d有降低趋势（P=0.08）。145结果见表4。表3各时间点血肌酐（SCre）、尿肌酐（UCre）和肌酐清除率（CRCre）变化（±ｓ，n=10）Tab.3LevelsofSCre,UCreandCRCre(±ｓ，n=10)时间SCre（μmol/L）UCre(mmol/L)CRCre（ml/min）正常组模型组正常组模型组正常组模型组*10d37.79±13.7248.31±15.566.78±2.1112.49±6.831.39±0.591.46±0.7820d36.57±15.7835.83±9.995.62±2.016.92±2.901.17±0.501.13±0.63-4- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn**30d33.10±8.3646.59±12.344.51±2.475.42±2.221.35±0.410.78±0.37*40d34.03±12.5149.10±8.086.88±1.466.43±3.281.48±0.391.00±0.45*注：与正常组相比，P<0.05。表4各时间点尿尿酸（UUA）和肾脏尿酸清除率（CRUA）变化（±ｓ，n=10）150Tab.4LevelsofUUAandCRUA(±ｓ，n=10)时间24h尿量（ml）UUA（mmol/L）CRUA（ml/min）正常组模型组正常组模型组正常组模型组10d10.40±2.467.70±2.71*1.79±0.562.47±0.78*0.26±0.100.23±0.1120d9.67±2.249.25±2.921.34±0.581.68±0.560.20±0.110.17±0.1230d11.38±2.689.22±2.901.01±0.681.11±0.700.12±0.090.10±0.0640d9.70±3.2312.30±5.582.34±0.212.57±0.350.22±0.100.23±0.12*注：与正常组相比，P<0.05。2.4实验期间大鼠肠道尿酸排泄指标与正常组相比，模型组大鼠粪便尿酸水平在实验第10d、20d、30d显著降低（P<0.05，155P<0.01）。结果见表5。与正常组相比，模型组大鼠肠道尿酸排泄量显著减少（P<0.05），结果见表6。表5各时间点粪便尿酸（FUA）水平（mmol/L，±ｓ，n=10）Tab.5LevelsofFUA(mmol/L，±ｓ，n=10)组别10d20d30d40d正常组1.10±0.351.28±0.461.07±0.130.82±0.27模型组0.83±0.10****0.90±0.180.83±0.140.85±0.23***注：与正常组相比，P<0.05，P<0.01。160表6肠道尿酸排泄量（IUE）变化（mg，±ｓ，n=6）Tab.6TheLevelofIUE(mg，±ｓ，n=6)组别IUE正常组2.90±1.30模型组1.41±0.84**注：与正常组比较，P<0.05。1652.5实验期间大鼠肾脏及小肠组织病理图片与正常组相比，400倍光镜下，模型组大鼠肾脏病理切片H&E染色病理图片中偶见肾小球毛细血管壁增厚，肾小球囊腔变窄，但未见异物沉积。两组大鼠肾小球肾小管形态未见明显区别。见图1。200倍光镜下，正常组大鼠小肠上皮细胞呈长柱形，纹状缘边际清晰，细胞核排列规则，170模型组大鼠小肠杯状细胞数量、体积均有所减少，纹状缘边际不清晰，细胞核排列相对散乱。见图2。-5- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cnAB图1实验期间大鼠肾脏组织病理图片（H&E，×400）175Fig.1HistologicalanalysisofkidneysofratstainedwithH&E(×200，A:thenormalgroup，B:themodelgroup.)AB图2实验期间大鼠小肠组织病理图片（H&E，×200，A：正常组，B：模型组）Fig.2HistologicalanalysisofsmallintestineofratstainedwithH&E(×200，A:thenormalgroup，B:themodel180group.)3讨论目前，高尿酸血症已被认为是除高血压、糖尿病和高脂血症外影响人类健康的“第四高”，并与多种代谢性疾病及代谢综合征密切相关。流行病学研究显示，近年来高尿酸血症发病率[5,6]的逐年上升与人类饮食结构改变有关。果糖的过量摄入与高尿酸血症的发生有关。美国[7]185国家健康和营养第三次调查研究显示，富含果糖的甜味剂与血尿酸水平升高相关，随后相关动物研究及本课题组前期研究亦显示持续过量的果糖摄入可导致机体血尿酸水平异常升[8,9]高。本研究模拟临床上果糖诱导的高尿酸血症，连续给予SD雄性大鼠10%果糖饮水40d，自实验第20d，模型组大鼠SUA水平与正常组相比显著升高，且可稳定维持高血尿酸至实验结束，在此期间，实验动物生长状态较好，果糖可稳定诱导大鼠血尿酸水平的升高。190机体内尿酸水平的稳态取决于尿酸生成与排泄的平衡。有研究显示，高果糖引起的血尿酸水平的改变，主要与尿酸的生成途径有关：过量果糖通过小肠上皮细胞的果糖特异性转运子Glut5转运进入小肠细胞后迅速弥散入血，经门静脉入肝脏，在果糖激酶作用下生成1-磷酸果糖，由于果糖激酶缺乏负反馈调节，果糖迅速被果糖-1-磷酸激酶磷酸化，大量消耗三磷酸腺苷（ATP），ATP丢失一个磷酸变成二磷酸腺苷（ADP），ADP进一步形成一磷-6- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn195酸腺苷（AMP），AMP大量增加，嘌呤代谢酶系统被激活，AMP在腺苷脱氨酶（ADA）[10,11]的作用下生成次黄嘌呤核苷酸（IMP），进而在黄嘌呤氧化酶（XOD）的作用下生成尿酸。其中，黄嘌呤氧化酶（XOD）、腺苷脱氨酶（ADA）、鸟嘌呤脱氢酶（GuDa）是嘌呤代谢过程即尿酸生成途径的关键酶。本研究结果显示，相较于正常组，模型组大鼠血清ADA、GuDa在实验期间均显著升高，血清XOD水平在显著升高后又显著降低，该现象说明高果[12]200糖诱导的高尿酸血症大鼠的嘌呤代谢酶系统活跃，这与李丽玉等的研究结果一致。[13,14]有研究提出高果糖摄入可引起肾脏血液动力学及排泄功能的相关改变，且果糖会使[15]乳酸产生增加，而乳酸会竞争性抑制尿酸排泄。本研究发现实验第40d，与正常组相比，模型组血尿酸显著升高，24h尿量、尿尿酸含量及肾脏尿酸清除率无明显差异，表明尿酸排泄量相对减少。同时观察到相较于正常组，模型组大鼠血清肌酐水平在实验第20、30d显著205升高，肌酐清除率显著降低，结合H&E染色的肾脏病理切片显示，相较于正常组，模型组大鼠肾小球毛细血管壁增厚，肾小球囊腔变窄，进一步说明模型动物的肾脏排泄功能出现障碍。相较于正常组，模型组血清尿素氮水平显著降低，这可能与果糖摄入增加，含氮饮食摄入的减少有关。以上提示果糖诱导的高尿酸血症的病理状态并不完全依赖于尿酸生成增多，亦与尿酸的肾脏排泄途径关联。210除肾脏外，肠道是尿酸排泄的另一个重要器官，其尿酸排泄量占机体总尿酸排泄量的[16,17]1/3，近年来肠道作为尿酸的肾外排泄途径逐渐受到人们的关注。本实验观察各组动物粪便中的尿酸含量，发现相较于正常组，实验第10d、20d、30d，模型组粪便中尿酸含量均显著减少，提示果糖诱导的高尿酸血症可能与肠道尿酸排泄减少有关。为确认其肠道尿酸排泄量的变化，本研究进一步采用在体肠灌流实验，以含有抑制尿酸酶活性的氧嗪酸钾作为肠215道灌流液，为排除肠道菌群对尿酸分解的干扰，在十二指肠及空肠中部形成肠道灌流回路，充分冲洗肠道后在，在规定时间内进行灌流，检测灌流液中尿酸含量，计算规定时间内肠道尿酸的排泄量。结果显示相较于正常组，模型组大鼠的肠道尿酸排泄量显著降低，这与高尿酸血症大鼠粪便中尿酸含量减少具有一致性。同时，H&E染色的小肠病理切片显示，相较于正常组，模型组大鼠小肠杯状细胞数量、体积均有所减少，纹状缘边际不清晰，细胞核排220列相对散乱，说明果糖诱导的高尿酸血症大鼠发生肠道病理改变，存在肠道尿酸排泄的障碍。4结论综上所述，本研究从与尿酸生成相关的嘌呤代谢途径，及与尿酸排泄的相关的肾脏、肠道排泄途径，观察了果糖诱导的高尿酸血症大鼠的病理基础。结果显示，果糖诱导的高尿酸血症大鼠嘌呤代谢酶系统活跃，肾脏及肠道均发生一定程度的病理改变，其肾脏及肠道尿酸225排泄均存在障碍。本研究结果为高尿酸血症动物模型的研究提供了参考，亦为防治高尿酸血症药物的的研究提供了一定的依据。[参考文献](References)[1]金剑.高尿酸血症危险的第四高[J].江苏卫生保健,2016,23:23.230[2]PradoDOE,CarlosBR.Highplasmauricacidconcentration:causesandconsequences[J].Diabetology&MetabolicSyndrome,2012,4(1):1-7.[3]王玲,李群.冠心病患者肠道菌群分布及其与尿酸代谢的关系分析[J].现代消化及介入诊-7- 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