卵巢癌起源理论与浆液性卵巢癌的输卵管起源新观点.pdf 6页

'中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn卵巢癌起源理论与浆液性卵巢癌的输卵管#起源新观点**李杰，袁增，苑存忠5（山东大学齐鲁医院妇科，济南，250012）摘要：卵巢癌是女性常见肿瘤，由于缺乏有效的早期诊断方法，其病死率居女性生殖系统恶性肿瘤之首。因此明确卵巢癌的真正起源，可使患者得到早期诊断与治疗，最终提高患者生存。近年来关于卵巢浆液性癌可能起源于输卵管的观点成为研究热点。本文主要对卵巢癌起10源几种理论以及新的输卵管起源学说进行综述。关键词：卵巢癌；起源；浆液性癌；输卵管中图分类号：R737.31Theovariancanceroriginandthenewtheoryoffollapian15tubeoriginLiJie,YuanZeng,YuanCunzhong(Gynecology&Obstetrics,QiluHospital,ShandongUniversity,Jinan,250012)Abstract:Ovariancanceriscommoningynecologictumors.Ithasoneofthehighestdeath-to-incidenceratios,whichhasbeenprimarilyattributedtotheunavailabilityofeffective20screeningtools.Therefore,makingsurethetrueoriginofovariancancerisimportanttothediagnosisandtherapyofthepatients.Recentstudieshaveshownthatovarianserouscarcinomaoriginatedfromthefallopiantube.Inthispaper,wewillreviewallthetheoriesofovariancancerorigin,especiallythefallopiantubeoriginrecently.Keywords:Ovariancancer;Origin;Serouscancer;Oviduct250引言卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一。尽管卵巢癌仅占女性肿瘤的3%，但由于卵巢位于盆腔深部、多存在广泛的盆腹腔转移、发现较晚等因素，其病死率高居女性生殖系[1-2]30统恶性肿瘤之首。目前，影响卵巢癌预后的主要因素有年龄、组织学类型、肿瘤分级、[3-6]临床分期以及术后残留组织的大小等，其中临床分期是影响患者预后的重要因素。大部分I期和II期卵巢癌的5年生存率可高达80%，相反，III期和IV期卵巢癌患者的5年生[7-8]存率仅有20%。因此尽早诊断并治疗，会显著提高患者的生存率。根据WHO推荐筛查诊[9]断卵巢癌的主要方法是妇科检查、超声及血清CA125检测三者联合应用。但近些年来已有[10-11]35多项临床试验证明该三联方法对普通人群卵巢癌的筛查无作用。而其他早期诊断方法的研究，结果也令人失望，人们很少在卵巢上发现早期癌变或癌前病变。基于上述的事实，促使人们寻根溯源，对卵巢癌本身发生及真正的细胞起源进行研究。本文就近年来卵巢癌起源的研究进行综述，期望能深入了解卵巢癌的发生，寻找出新的诊断方法，最终提高卵巢癌患者的预后。基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金新教师类（20130131120053）作者简介：李杰（1983.11），女，主治医师，妇科肿瘤分子学诊断与治疗通信联系人：苑存忠(1979.5),男,副研究员,妇科肿瘤分子生物学.E-mail:yuancunzhong@126.com-1- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn401卵巢癌“二元论”2004年Kurman等提出卵巢癌新的“二元论”发生模型，认为不同的卵巢癌发生存在不同的途径，进一步验证了卵巢癌的异质性。根据临床病理特点以及分子遗传学研究结果，该[12]模型将卵巢癌分为两种类型，即I型和II型。I型卵巢上皮性癌包括低级别浆液性癌（LG-SC）、低级别子宫内膜样癌、粘液性癌、透明细胞癌及移行细胞癌，其发生往往经过45良性－交界性－低度恶性癌这种序贯性的肿瘤发生模式，临床上生长缓慢，多局限于一侧卵巢，预后好。另一方面，Ⅱ型卵巢上皮性癌包括高级别浆液性癌(HG-SC)、高级别子宫内膜样癌、未分化癌和癌肉瘤，与I型卵巢癌不同，其侵袭性高，进展迅速，此类肿瘤发现时往往已有盆腹腔的广泛扩散。它们分化差，形态与分子基因学改变差异不大，具有更多的同质[13-15]性，并且在卵巢内一般见不到早期病变。“二元论模型”是根据不同发病机制提出的，50能反映肿瘤的生物学行为、化疗反应性和临床预后，更加真实地体现了卵巢上皮性癌发生发展的过程。2卵巢癌的细胞起源学说卵巢癌的发病机制非常复杂，解释其细胞起源的理论也有若干种，但是目前没有任何一种学说能够面面俱到。552.1卵巢表面上皮化生学说卵巢表面上皮化生理论作为卵巢癌发生最经典、研究最多的理论，在近年继续得到一些实验的支持，并逐渐修订完善，认为所有卵巢上皮性肿瘤都起源于卵巢表面上皮（OSE）。该观点认为，OSE是一种单层上皮，是腹腔上皮的延续，覆盖在卵巢表面，被认为是卵巢上[16-17]皮性癌的主要来源（90%）。OSE随着环境信号的变化，具有向间叶或上皮表型分化的能[16-17][16,18]60力。此外，OSE可以向下面的间质内陷，形成所谓的“卵巢上皮包涵体（OEI）”。这些包涵体在局部因子（可能是甾体类激素）的影响下，可继发化生性改变，失去间叶细胞的特点，而获得不同苗勒氏上皮的分化特点，如表达上皮特异性标记物E-cadherin、CA125以及HE4等，转变成为苗勒氏上皮，并产生不同的细胞种类（浆液性、内膜样、透明、粘液性和移行细胞），在形态上分别对应输卵管、子宫内膜、胃肠道或宫颈粘膜和膀胱粘膜上皮，[19-20]65继而发生恶性转化最终成为相应上皮类型的癌（浆液性、内膜样和透明细胞癌）。然而本理论在诸多方面受到了质疑，包括：1）正常卵巢没有对应卵巢癌的细胞成分；2）卵巢本身发生于泌尿生殖嵴的中胚层，被覆表面的OSE也是体腔上皮的一部分，与苗勒氏管系统的上皮起源不同；3）从组织学角度看，衬覆在卵巢表面的单层菲薄OSE，在形态上与浆液性、内膜样、粘液性、透明细胞或移行（Brenner）细胞癌并不相似；4）虽然卵巢皮质常见OEI，70但没有直接的形态学移行证据表明它们可以向癌转化；5）可以发生粘液性癌的肠型皮包涵囊肿和可以发生Brenner瘤的移行上皮包涵囊肿在卵巢都非常罕见；6）一些生物学印记物如E-cadherin、PAX8在大多数卵巢癌中有表达，但是在OSE中不表达。这些发现均提示卵巢上-2- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn皮性癌可能不是来源于卵巢本身的表面上皮。2.2第二苗勒氏系统学说75为了能够更好地解释卵巢上皮性癌与苗勒氏管来源的上皮性肿瘤的相似性，1972年[21]Lauchlan提出了“第二苗勒氏系统理论”。该理论将OSE、OEI以及输卵管旁和盆腹腔内所有苗勒氏管衍生的、器官外的上皮性结构均归入所谓的“第二苗勒氏系统”，并认为卵巢和盆腹腔内的上皮性肿瘤都来源于第二苗勒氏系统，包括OSE、OEI、输卵管旁/卵巢旁囊肿、输卵管异位上皮、宫颈异位上皮和子宫内膜异位上皮。随后Dubeau将卵巢网也归入了该系统[22]80。这理论成功地解释了卵巢上皮性癌与苗勒管来源肿瘤的相似性,同时也解释了为何预防性卵巢切除术后的病人仍然有发生卵巢癌的风险。但该理论同样存在着自身的局限性：首先，真正具有浆液性、内膜样和透明细胞形态学特点的前驱病变极少在输卵管旁和卵巢旁囊肿中出现；其次，绝大多数粘液性肿瘤为肠型而不是宫颈型；再者移行（Brenner）细胞肿瘤相似于尿路上皮，很难被定义为苗勒氏上皮起源。总的来讲，Lauchlan等人完美地解释了卵巢85上皮性肿瘤与苗勒氏管衍生来的肿瘤在形态学上的相似性，首次提出苗勒管来源的上皮包括输卵管上皮、宫颈上皮以及子宫内膜均可能发生异位。而Dubeau等人则从生物学角度对“OSE作为所有卵巢癌唯一来源”的理论进行了批判和怀疑，并提出苗勒氏组织残基可能是卵巢上皮性肿瘤的一个来源，但该理论没有跳出卵巢表面上皮起源的框架，认为卵巢表面上皮仍然是大部分卵巢癌的细胞起源。903卵巢浆液性癌的细胞起源新说3.1卵巢高级别浆液性癌起源于输卵管2001年，Piek等人首次报道在预防性输卵管-卵巢切除标本12例中，有6例输卵管标本发现异型增生病变，这些病变在形态学上完全由分泌型细胞构成，免疫组化显示高的增生[23]指数，p53染色阳性，均与卵巢高级别浆液性癌有惊人的相似之处。随后2002年Leeper95等人分析30例有卵巢癌高危因素的预防性输卵管-卵巢切除标本，发现了5例（16.7%）早[24]期肿瘤，3/5例（60%）肿瘤亦定位于输卵管上。2005年Powell等人对67例存在BRCA基因突变的预防性输卵管-卵巢切除标本进行分析，共检测出7例（17%）早期肿瘤，其中有[25]4/7例（57%）肿瘤为输卵管肿瘤。2006年Finch等人分析了高达159例的遗传性BRCA基因突变携带者的预防性输卵管-卵巢切除标本，共发现了7例（4.4%）早期肿瘤，6/7例[26]100（86%）肿瘤累及输卵管。另一项大样本研究，分析了122例遗传性BRCA基因突变携带者预防性输卵管-卵巢切除的标本，发现的7例（5.7%）早期肿瘤全部位于输卵管（100%）[27]。这些研究让人们首次聚焦于卵巢的邻近器官输卵管，将高级别浆液性癌与输卵管联系在一起。另一方面，在散发性盆腔浆液性癌包括卵巢浆液性癌和腹膜浆液性癌，人们也在输卵管105上查见相似的病变。Kindelberger等人检查了55例高级别浆液性癌患者的输卵管，70%以-3- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn上的病例可见输卵管累及，50%以上病例查见早期输卵管上皮内癌（STIC），提示输卵管也[28]是盆腔高级别浆液性癌的一个重要起源。进一步分析5例STIC及伴随的高级别浆液性癌中基因突变情况，发现存在一致性的TP53基因突变位点，直接验证了从STIC到高级别浆液性癌的克隆性增生过程。Salvador等人分析了12例高级别浆液性癌患者，10例可查见SITC110（7/12，58.3%）或存在同侧的输卵管闭塞（3/12,25%）；并利用FISH检测STIC和共存浆液性癌的细胞内染色体拷贝数，结果发现2/3的病例存在相似的染色体拷贝数，进一步验[29]证了高级别浆液性癌来自STIC的可能。2007年Lee等人在遗传性BRCA基因突变携带者的输卵管粘膜上皮上，发现了卵巢浆液性癌的潜在性癌前病变—“p53印记”，其定位于输卵管的分泌细胞，形态学上存在与STIC的直接移行，且p53染色强阳性，与伴发的STIC115存在一致性的TP53基因突变位点。因而，提出p53印记可能就是卵巢和/或腹膜（现统称为[30]盆腔）高级别浆液性癌的“潜在性癌前病变”。这一系列研究均将卵巢高级别浆液性癌与输卵管紧密联系在一起。2010年美国霍普金斯大学著名病理学家Kurman等人提出了上皮性卵巢癌的卵巢外起源学说，提出在各种DNA毒性因素的影响下，输卵管粘膜上分泌细胞生长失控、增殖扩张，逐渐形成“p53印记”，120部分“p53印记”病灶可以直接或者通过细胞异型增生进展至STIC，这些肿瘤细胞易脱落而[31-33]种植于卵巢，后继续生长形成我们所谓的“卵巢高级别浆液性癌”。随后，Klinkebiel等人应用DNA甲基化分析发现卵巢高级别浆液性癌与输卵管甲基化保守程度更为接近，支持[34]卵巢高级别浆液性癌起源于输卵管。此外，Sherman等人成功建立了小鼠模型，模拟了输卵管上皮从正常转变至p53印记、STIC以及卵巢浸润癌的过程，为输卵管起源提供了强有[35]125力证据。3.2卵巢低级别浆液性癌亦起源于输卵管对于卵巢低级别浆液性癌，人们认为其发生遵循以下序贯发生的模式：即卵巢上皮性包[31]涵体（OEI）或卵巢浆液性囊腺瘤→卵巢交界性浆液性肿瘤→卵巢低级别浆液性癌。而OEI作为卵巢低级别浆液性癌发生的初始病变，其起源将直接决定低级别浆液性癌的真正起源。130我们课题组从病理形态学和免疫组织化学的角度探索了卵巢低级别浆液性癌的起源问题，分析比较了不同类型的卵巢浆液性肿瘤（包括卵巢浆液性囊腺瘤、卵巢交界性浆液性肿瘤、卵巢低级别浆液性癌）、正常输卵管上皮以及OEI，结果示在细胞形态学和多种分子标记物免疫组织化学染色上各种浆液性肿瘤均与正常输卵管上皮和OEI具有高度同源性，而与卵巢表面上皮无任何一致性；输卵管上皮可覆于部分卵巢表面；卵巢皮质内绝大多数OEI是输卵管135源性。首次提出了卵巢低级别浆液性癌也可能来源于输卵管的假说，即正常的输卵管上皮细胞脱落或粘连至卵巢表面→在皮质内形成输卵管源包涵体（TubalOEI）→卵巢浆液性囊腺[36]瘤→卵巢交界性浆液性肿瘤→卵巢低级别浆液性癌。在此基础上，我们进一步发现卵巢癌高风险人群的输卵管上皮存在分泌细胞增生的情况，并定义10个以上连续生长的分泌细胞称为“分泌细胞扩增”（SCE）。并系统地研究了正常人群、卵巢癌高危人群及卵巢浆液140性癌患者的输卵管上分泌细胞和纤毛细胞的情况，并比较分泌细胞/纤毛细胞比值（S/C）与患者的年龄、卵巢癌患者的关系，结果示随着患者年龄的增加，分泌细胞逐渐增多而纤毛细-4- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn胞逐渐减少，且S/C比值随着患者年龄的增加明显升高，SCE更常见于卵巢癌高风险患者和卵巢浆液性癌患者。因此，我们推断SCE可能是卵巢浆液性癌在输卵管上发生的最早期的形[37]态学改变，并将卵巢浆液性癌的细胞起源定位于输卵管上的分泌细胞上。145Kurman等也发现OEIs存在两种类型，并得到与我们研究相同的结果，认为输卵管源性[38]的OEI可能是低级别浆液性癌的起源，此外，还在输卵管上发现一种乳头状增生病灶（PTH），认为这些增生病灶可以直接脱落种植到卵巢表面，也是卵巢低级别浆液性癌发生[39]的一种可能。2014年新版《女性生殖器官肿瘤WHO分类》也写入了该观点。4总结与展望150本文综述了关于卵巢浆液性癌细胞起源常见的理论，尤其是近年来提出的输卵管起源学说，彻底地颠覆了人们对卵巢癌的认识，提示我们应注重输卵管上皮内癌（TIC）以及癌前病变的早诊策略，采用哈佛大学倡导的规范性全输卵管分段病理取材技术（SEE-FIMProtocol），减少输卵管上TIC及早期癌变的漏诊率，同时在预防卵巢癌方面，我们要考虑子宫切除的同时进行降低风险的输卵管或伞端切除，期望能够减少卵巢癌的发生，提高对卵155巢癌的早期诊断与治疗。[参考文献](References)[1]JemalA,SiegelR,WardE,etal.Cancerstatistics2008[J].CancerJClin,2008,58:71-96.[2]RiesLA,MelbertD,KrapchoM,etal.eds.SEERcancerstatisticsreview,NationalCancerInstitute,2007.[3]PartridgeEE,BarnesMN.Epithelialovariancancer:prevention,diagnosis,andtreatment[J].CancerJClin,1601999,49:297-320.[4]4.ModugnoF.Ovariancancerandhigh-riskwomen-implicationsforprevention,screening,andearlydetection[J].GynecolOncol,2003,91:15-31.[5]BastRC,Jr.,BrewerM,ZouC,etal.Preventionandearlydetectionofovariancancer:missionimpossible?[J].CancerRes,2007,174:91-100.165[6]ThigpenT,BradyMF,OmuraGA,etal.Ageasaprognosticfactorinovariancarcinoma.TheGynecologicOncologyGroupexperience[J].Cancer,1993,71:606-614.[7]ColomboN,VanGorpT,ParmaG,etal.Ovariancancer[J].CritRevOncolHematol,2006,60:159-179.[8]SelvaggiSM.Tumorsoftheovary,maldevelopedgonads,fallopiantube,andbroadligament[J].ArchPatholLabMed,2000,124:477.170[9]WalshCS,KarlanBY.Contemporaryprogressinovariancancerscreening[J].CurrOncolRep,2007,9:485-493.[10]FieldsMM,ChevlenE.Ovariancancerscreening:alookattheevidence[J].ClinJOncolNurs,2006,10:77-81.[11]BuysSS,PartridgeE,BlackA,etal.Effectofscreeningonovariancancermortality:theProstate,Lung,175ColorectalandOvarian(PLCO)CancerScreeningRandomizedControlledTrial[J].JAMA,2011,305:2295-2303.[12]ShihIeM,KurmanRJ.Ovariantumorigenesis:aproposedmodelbasedonmorphologicalandmoleculargeneticanalysis[J].AmJPathol,2004,164:1511-1518.[13]WillnerJ,WurzK,AllisonKH,etal.Alternatemoleculargeneticpathwaysinovariancarcinomasofcommonhistologicaltypes[J].HumPathol,2007,38:607-613.180[14]VangR,ShihIeM,KurmanRJ.Ovarianlow-gradeandhigh-gradeserouscarcinoma:pathogenesis,clinicopathologicandmolecularbiologicfeatures,anddiagnosticproblems[J].AdvAnatPathol,2009,16:267-282.[15]KurmanRJ,ShihIeM.Molecularpathogenesisandextraovarianoriginofepithelialovariancancer--shiftingtheparadigm[J].HumPathol,2011,42:918-931.185[16]FlemingJS,BeaugieCR,HavivI,etal.Incessantovulation,inflammationandepithelialovariancarcinogenesis:revisitingoldhypotheses[J].MolCellEndocrinol,2006,247:4-21.-5- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn[17]AuerspergN,WongAS,ChoiKC,etal.Ovariansurfaceepithelium:biology,endocrinology,andpathology[J].EndocrRev,2001,22:255-288.[18]RestaL,RussoS,ColucciGA,etal.Morphologicprecursorsofovarianepithelialtumors[J].ObstetGynecol,1901993,82:181-186.[19]PiekJM,DorsmanJC,ShvartsA,etal.Culturesofovariansurfaceepitheliumfromwomenwithandwithoutahereditarypredispositiontodevelopfemaleadnexalcarcinoma[J].GynecolOncol,2004,92:819-826.[20]Maines-BandieraSL,AuerspergN.IncreasedE-cadherinexpressioninovariansurfaceepithelium:anearlystepinmetaplasiaanddysplasia?[J].IntJGynecolPathol,1997,16:250-255.195[21]LauchlanSC.ThesecondaryMulleriansystem[J].ObstetGynecolSurv197227:133-146.[22]DubeauL.Thecelloforiginofovarianepithelialtumours[J].LancetOncol,2008,9:1191-1197.[23]PiekJM,vanDiestPJ,ZweemerRP,etal.DysplasticchangesinprophylacticallyremovedFallopiantubesofwomenpredisposedtodevelopingovariancancer[J].JPathol,2001,195:451-456.[24]LeeperK,GarciaR,SwisherE,etal.Pathologicfindingsinprophylacticoophorectomyspecimensin200high-riskwomen[J].GynecolOncol,2002,87:52-56.[25]PowellCB,KenleyE,ChenLM,etal.Risk-reducingsalpingo-oophorectomyinBRCAmutationcarriers:roleofserialsectioninginthedetectionofoccultmalignancy[J].JClinOncol,2005,23:127-132.[26]FinchA,ShawP,RosenB,etal.Clinicalandpathologicfindingsofprophylacticsalpingo-oophorectomiesin159BRCA1andBRCA2carriers[J].GynecolOncol,2006,100:58-64.205[27]CallahanMJ,CrumCP,MedeirosF,etal.PrimaryfallopiantubemalignanciesinBRCA-positivewomenundergoingsurgeryforovariancancerriskreduction[J].JClinOncol,2007,25:3985-3990.[28]KindelbergerDW,LeeY,MironA,etal.Intraepithelialcarcinomaofthefimbriaandpelvicserouscarcinoma:Evidenceforacausalrelationship[J].AmJSurgPathol,2007,31:161-169.[29]SalvadorS,RempelA,SoslowRA,etal.Chromosomalinstabilityinfallopiantubeprecursorlesionsof210serouscarcinomaandfrequentmonoclonalityofsynchronousovarianandfallopiantubemucosalserouscarcinoma[J].GynecolOncol,2008,110:408-417.[30]LeeY,MironA,DrapkinR,etal.Acandidateprecursortoserouscarcinomathatoriginatesinthedistalfallopiantube[J].JPathol,2007,211:26-35.[31]KurmanRJ,ShihIM.Theoriginandpathogenesisofepithelialovariancancer:aproposedunifyingtheory[J].215AmJSurgPathol,2010,34(3):433-443.[32]ChenH,KleinR,ArnoldS,etal.Cytologicstudiesofthefallopiantubeinpatientsundergoingsalpingo-oophorectomy[J].CancerCellInternational,2016,16(1):78.[33]MirjanaK,ChristinaF,ThomasM.TheMolecularFingerprintofHighGradeSerousOvarianCancerReflectsItsFallopianTubeOrigin[J].InternationalJournalofMolecularSciences,2013,14(4):6571-6596.220[34]KlinkebielD,ZhangW,AkersSN,etal.DNAMethylomeAnalysesImplicateFallopianTubeEpitheliaastheOriginforHigh-gradeSerousOvarianCancer[J].MolecularCancerResearchMcr,2016,14(9).[35]KlinkebielD,ZhangW,AkersSN,etal.DNAMethylomeAnalysesImplicateFallopianTubeEpitheliaastheOriginforHigh-gradeSerousOvarianCancer[J].MolecularCancerResearchMcr,2016,14(9).[36]LiJ,AbushahinN,PangS,etal.Tubaloriginof"ovarian"low-gradeserouscarcinoma[J].ModPathol.2011;22524(11):1488-1499.[37]LiJ,NingY,AbushahinN,etal.Secretorycellexpansionwithaging:riskforpelvicserouscarcinogenesis[J].GynecolOncol,2013,131(3):555-560.[38]BanetN,KurmanRJ,Twotypesofovariancorticalinclusioncysts:proposedoriginandpossibleroleinovarianserouscarcinogenesis[J].IntJGynecolPathol,2015,34(1):3-8.230[39]KurmanRJ,VangR,JungeJ,etal.Papillarytubalhyperplasia:theputativeprecursorofovarianatypicalproliferative(borderline)seroustumors,noninvasiveimplants,andendosalpingiosis[J].AmJSurgPathol,2011,35(11):1605-1614.-6-'