趋化因子及其受体与肠道炎症的研究进展.pdf 11页

'中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn趋化因子及其受体与肠道炎症的研究进展**何佳，王青青（浙江大学免疫学研究所）5摘要：趋化因子作为一种低分子量的趋化性蛋白超家族，可以介导白细胞的迁移，在维持免疫平衡和炎症调控中发挥重要作用。近年来研究表明，趋化因子及其受体与炎症性肠病的发生发展密切相关。现将近年来关于趋化因子的性质、生物学作用及其与肠道炎症疾病关系的研究进展综述如下。10关键词：趋化因子；趋化因子受体；炎症性肠病中图分类号：R392.32TheresearchprogressinchemokinesandreceptorsinIBDHEJia,WANGQingqing15(InstituteofImmunology,ZhejiangUniversitySchoolofMedicine)Abstract:Chemokines,asalowmolecularweightchemokinesuperfamily,mediateleukocytemigrationandplayanimportantroleinthemaintenanceofimmunehomeostasisandinflammation.Recentstudieshaveshownthatchemokinesandtheirreceptorsarecloselyrelatedtotheoccurrenceanddevelopmentofinflammatoryboweldisease.Inthispaper,therecentprogressintheresearchon20therelationshipbetweenthenatureandbiologicalfunctionofchemokinesandinflammatorydiseaseswerereviwed.Keywords:Chemokines;Chemokinereceptors;inflammatoryboweldisease25炎症性肠病（InflammatoryBowelDisease，IBD）包括克罗恩病（Crohn"sdisease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerativecolitis，UC）两种疾病，是一种慢性的易复发型的肠道损伤疾1,2病，表现出肠道炎症和肠粘膜屏障的损伤，炎症性肠病具有很高的发病率，常常高发于320到40岁之间，严重时会影响患者的生活质量和工作能力，但是IBD确切的发病机制和病原学解释都不明确，最近的研究将其发病的原因粗略的分为三大类：遗传因素、生活环境30因素和宿主自身的免疫系统。所以研究炎症性肠病的发病原因和机制是十分必要的。趋化因子作为一种低分子量的趋化性蛋白超家族，可以介导白细胞的迁移，在维持免疫4平衡和炎症的发生发展都有密切的关系。，例如在胰腺胰岛中通过NF-B和STAT1信号通路增加趋化因子的表达，诱导许多白血球的活化迁移，包括巨噬细胞、中心粒细胞和T5淋巴细胞等，从而增加胰岛的炎症反应；在树突状细胞表面表达的趋化因子受体CCR7，35在树突状细胞从外周组织有效的迁移到角膜和眼表面的这一高度复杂的过程中，起到了关键性的介导作用，因此在角膜和眼表面的炎症中都发挥着重要的作用，为眼睛过敏，干眼症以6及免疫排斥等炎症相关疾病的治疗提供新的思路；另外，CXCL9和CXCL10可以诱导Th1/Th17细胞的效应，促进炎症的发生，CXCL11可以与CX3CR1相互作用，诱导FoxP3作者简介：何佳（1991-），女，硕士，主要从事炎症性肠病机制的研究通信联系人：王青青（1971-），女，教授，博士生导师，从事炎性微环境的免疫调控研究.E-mail:wqq@zju.edu.cn-1- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn7阴性，IL-10阳性的Treg细胞发挥效应，从而抑制炎症的发生。40IBD以肠道粘膜中白细胞的浸润为主要特征，趋化因子受体以及与其同源的趋化因子配体，可以通过调节介导定向迁移的细胞来参与炎症反应，比如诱导大量的细胞从外周循环迁8,9移到局部组织中。因此阐明趋化因子的生物学性质，理解其与肠道炎症的关系，有助于进一步发现炎症性肠道疾病治疗的新靶点，对相应病症进行合理治疗。现将近年来关于趋化因子的性质、生物学作用及其与肠道炎症疾病关系的研究进展综述如下。451.趋化因子及其受体的家族成员及主要分布1.1趋化因子及其受体的结构与家族趋化因子是指可以招募血液中的单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等迁移到特定的淋巴器官和组织以及感染发生部位的一些低分子量蛋白质，属于小分子细胞因子家族蛋白，是可50诱导的分泌性前炎症细胞因子，趋化因子蛋白的共同结构特征包括，分子量小(约8-10千道尔顿)，有四个位置保守的半胱氨酸残基以保证其三级结构，这些小蛋白因其定向细胞趋化作用而得名。趋化因子目前发现的有大约19种，根据趋化因子近N端半胱氨酸(Cys)的位置、排列方式和数量，可主要分为四个亚家族：①CC亚家族：存在2个相邻的半胱氨酸(CC)，其相应受体被命名为CC趋化因子受体(CCR)；②CXC亚家族：2个半胱氨酸间有1个其他55氨基酸，其相应受体被命名为CXC趋化因子受体(CXCR)；③C亚家族：只有1个半胱氨酸(C)；④CX3C亚家族：2个半胱氨酸间有3个其他氨基酸(半胱氨酸-3个其他氨基酸-半胱氨10,11酸)。其中CC和CXC家族代表了大部分已知的趋化因子成员。根据功能，趋化因子可以被分为两类：一类称为炎症型/诱导型趋化因子，如IL-8、MIP-1、MCP-1和RANTES，主要参与免疫调节，由脂多糖和细胞因子刺激产生和调节，在组织遇到病原时很快就被诱导60出来；另一类称为自稳型/构成型趋化因子，如SLC、BCA-1，主要调节免疫细胞的迁移和12淋巴组织的形成。趋化因子也是通过受体来介导生物效应的，于是对于趋化因子受体的研究也逐渐进入人们的视野，目前发现的趋化因子受体基本有七次跨膜结构，都属于G-蛋白13偶联受体超家族，主要表达在免疫细胞上，也是趋化因子的主要靶向细胞。有研究表明每种趋化因子可以结合一种或者一种以上的受体，有些趋化因子间也会存在共同的受体。651.2趋化因子的表达和分布包括巨噬细胞，单核细胞，T、B淋巴细胞，还有纤维母细胞，肿瘤细胞，内皮细胞和血小板等等在内的各种各样的细胞都可以在体内产生趋化因子，这些免疫细胞也是表达趋化13因子受体的主要细胞。趋化因子是一种可诱导型蛋白，例如TNF，EGF，IFN和IL-1等炎70症性的细胞因子和生长因子，都可以诱导趋化因子的产生；另外，在细胞受到LPS，PMA，VSV等外界病毒，双链RNA或者寄生虫的刺激时，也会分泌趋化因子。-2- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn2.趋化因子及其受体在炎症性肠病中的生物学功能了解趋化因子的生物学功能，为理解白细胞的招募，炎症以及其他破坏组织平衡的干扰75情况，细胞的活化和应激反应提供了新的思路和基础。目前得研究表明，不同种类的趋化因子可以对不同的靶细胞发挥趋化作用，从而引起靶细胞的定向迁移，所以趋化因子是炎症反应或者机体应激反应中，引起炎性细胞浸润，淋巴细胞再循环，组织定位和归巢等效应的重要介质。除了趋化作用外，趋化因子还可以在体内起到活化靶细胞，引起靶细胞脱颗粒、释放组胺，白三烯等炎症介质，诱导炎症反应的作用。在肠道炎症中，炎症因子和趋化因子作80为免疫细胞发挥作用的媒介和桥梁，被认为是炎症性肠病发病的关键性因素，参与着疾病的发生，发展和最后的恢复。2.1趋化因子参与炎症反应14CCL2常常被认为是肠道炎症中促炎的标志物，不论是在细菌感染的过程中，还是在1585研究口服β葡聚糖在DSS诱导的肠道炎症中发挥的作用时都会检测炎症相关因子，包括CCL2，IL-1β，IL-6和IL-10。有文献报道，未敲除基因的小鼠与Ido1基因敲除的小鼠相比，给予DSS诱导肠道炎症后，一些促进炎症的细胞因子和趋化因子都有明显升高，其中就包括IL-1β，TNF，CXCL1和CCL7，它们通过剂量依赖的途径介导炎症的发生，在Ido1基因敲除的小鼠中还检测到90TLR诱导的级联下游NF-B信号分子，例如NF-b，JNKs和IRF5的下调，这些信号分子16可以促进细胞因子和趋化因子的产生。CXCR3作为CXC趋化因子家族的受体，可以与CXCL9,CXCL10和CXCL11趋化因子相互作用，在IBD患者的肠道粘膜中有很高的表达。当在小鼠体内敲除CXCR3之后，小鼠在DSS诱导的肠道炎症中表现出炎症减轻的效应。表明CXCR3在肠道炎症中发挥了不可1795或缺的作用。当使用CXCL10的拮抗抗体时，可以减轻肠道的炎症反应，减少血清中的淀18粉样蛋白A和炎症因子的表达。在DSS诱导的肠道炎症损伤的模型中，中和了CXCL1019后可以减轻肠道溃疡的产生，并保护腺窝细胞。CX3CL1是一种膜绑定的趋化因子，这种结构让CX3CL1既可以是粘附分子，又可以在膜绑定的区域形成化学诱导物。血管内皮细胞表达的CX3CL1在受到促炎细胞因子的浸润之后会有所增加。CX3CR1通常表达在细胞high100毒性淋巴细胞，单核细胞或者巨噬细胞，以及树突状细胞表面。有研究表明CX3CR1的血液单核细胞亚群通过与整合素LFA-1和CX3CR1的相互作用发挥巡逻和侦查作用，在早20期的免疫应答反应中，可以帮助单核细胞快速的到达感染局部，并分化成巨噬细胞，参与胃肠的粘膜免疫过程。有许多研究报道都显示趋化因子受体9（CCR9）及其配体CCL25在招募白细胞到小肠，105并在小肠炎症的发生发展中发挥重要的作用，但是具体功能还不清楚，现在有发现表明，在溃疡性结肠炎中CCL25的蛋白表达明显高于正常个体，并且在mdr1a(-/-)基因敲除的肠道-3- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn炎症小鼠体内也观察到相同的结果。同时，作者还发现给予CCR9的拮抗剂可以有效的缓解小鼠的体重降低和肠道结构的重塑，并且降低肠道中的炎症因子水平。由文得出结论，CCR921和CCL25在溃疡性结肠炎中都是始作俑者。110有一种新合成的茉莉酮酸类似物J11-CI可以在肠道炎症中发挥抗炎症作用，通过比较炎症小鼠体内的炎性细胞因子，趋化因子以及巨噬细胞和上皮细胞的浸润情况，来衡量该类似物的抗炎作用。在本文中被作者认为与肠道炎症相关的趋化因子包括CC亚家族的22CCL20；CXC亚家族的CXCL2，CXCL3。1152.2趋化因子的招募作用有报道指出，CX3CL1是基质金属蛋白酶19（MMPs-19）的新底物，MMPs-19可以维持宿主对肠道病原微生物的应答平衡，在肠道炎症中调节初始免疫应答。CX3CL1在23MMPs-19基因敲除的小鼠中影响免疫细胞的招募，从而影响肠道炎症的发生发展。树突状细胞作为最重要的抗原提呈细胞，在炎症的适应性免疫应答初期发挥着不可或缺的作用，通+120常炎症的发生发展都伴随着血清素的产生，树突状细胞免疫受体1（Dcir1）表达在CD11b的髓系细胞上，包括巨噬细胞，树突状细胞和中性粒细胞，有文献研究Dcir1在由DSS诱-/-导的肠道炎症中发挥的作用，发现Dcir1小鼠表现出巨噬细胞炎性蛋白2（MIP-2，CXCL2）24的降低，中性粒细胞在肠道中的积累变少，从而减轻了由DSS诱导的肠道炎症。在IBD患者的炎症肠道中，IL-17C扮演了十分重要的角色，其mRNA的水平与IL-17A125和CCL20的mRNA水平都有关系；在分子水平，肠道上皮细胞分泌的IL-17C也在一定程25度上依赖于IL-17A活化的AKT和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）。研究者还发现敲除ST2的基因的小鼠结肠癌细荷瘤到BABL/c小鼠体内会导致趋化因子CCL2的阻断，从而减少巨26噬细胞的浸润，增加肿瘤的生长。27中性粒细胞在炎症性肠病IBD的发生发展中发挥了重要的作用，中性粒细胞的浸润以130及经上皮迁移的中性粒细胞都可以作为慢性肠道炎症发病的标志。中性粒细胞相关蛋白，例如钙网蛋白和乳铁蛋白，都可以在IBD中被检测到，也常常被用于作为IBD的生物标记，28检测IBD的发生和严重程度。在中性粒细胞的招募过程中，发挥主要作用的趋化因子是CXCL8家族的成员，包括CXCL1,CXCL2,CXCL3,CXCL5,CXCL6，CXCL7和CXCL8,它29们可以作用于CXCR1和CXCR2受体发挥去化作用。在研究炎症细胞因子IL-23是否可以highhigh135促进中性粒细胞的招募时，发现IL-23的缺失与CD11bLy6C的中性粒细胞的减少密切相关，并伴随Cxcl1,Cxcl2,Ccl3和Csf3等中性粒细胞的化学诱导物和稳定因子在肠道粘膜中基因表达的降低。由此可见某些趋化因子的表达与中性粒细胞的招募和积累有不可忽略的30关系。另外，也有文献表明，肠道组织中浸润的中性粒细胞可以表达CXCR1和CXCR2受体，与CXCL8趋化因子家族的成员相互作用，在IBD患者体内是白细胞介素23（IL-23）31140的主要来源。在肠道上皮细胞中过表达CXC趋化因子的转基因小鼠，会受到自身基本水-4- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn32平CXC趋化因子的限制，而出现中性粒细胞对自身产生的趋化因子退敏感的现象。白细胞介素8（IL-8），又被认为是CXCL8，是人类主要的CXC趋化因子家族成员，当被细菌33刺激之后肠道上皮细胞可以快速的诱导和分泌CXCL8，曾经有研究表明上皮诱导产生的IL-8被认为在许多类型的人类粘膜炎症的发生和发展过程中，维持了中性粒细胞的浸润，例34,35145如溃疡性结肠炎。新的实验结果表明，在小鼠肠道上皮细胞中特异性的诱导人类IL-8的过表达，可以足够有效的诱导血管中的中性粒细胞迁移，并在固有层聚集。但是这种方法诱导的中性粒细胞不能被完全活化，没有脱颗粒现象，也不能穿过肠道的紧密连接屏障到达肠道流明层，即其他活化中性粒细胞的趋化因子和活化因子都在中性粒细胞的应答中发挥不可36或缺的作用。150CCL20是细胞因子CC亚家族的一个成员，在肠道的上皮细胞系中可以被一些促炎因子37例如IL-1β和TNF-α诱导，在IBD患者的初始上皮细胞中CCL20的表达明显升高。它的38受体是CCR6，通常表达于免疫树突状细胞，B细胞，TH17细胞和Treg细胞表面。在肠25道上皮细胞中，IL-17C可以上调趋化因子CCL20，增加对Th17细胞的趋化。CCL20一般39在在很多组织中都有表达，并且容易被相关的细胞因子和例如LPS等的病原体诱导，和许155多其他的细胞因子相同，这种由炎症因子诱导产生趋化因子的过程通常是通过NF-Κb和40AP-1转录因子实现的。CCL20作为趋化因子具有诱导细胞特异性招募的特点，但是具体41招募哪种细胞类型在很大程度上是依赖于环境因素的。在DSS诱导的肠道炎症模型中，CCL20在肠道炎症中有明显的增加，当用抗体阻断CCL20-CCR6的相互作用，阻止信号的42传递时，可以有效降低T细胞和B细胞在炎症损伤部位的浸润情况。CCR6缺陷的小鼠还43160表现出对DSS诱导的肠道炎症的耐受现象。3.趋化因子及其受体在炎症性肠病中的信号通路和调节物之前有报道表明，CXCL10基因在肠炎的组织中是IFN-γ信号的靶向分子。在DSS诱导的肠道炎症中，WT小鼠较IFN-gamma(-/-)的小鼠，有很高的IFN-γ诱导的单核因子165（Monokineinducedbyinterferon-gamma,MIG/CXCL9）、干扰素诱导蛋白10（Interferon-inducibleprotein10,IP-10/CXCL10）和单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte44chemoattractantprotein-1,MCP-1）表达。最新的研究与前人的结果相符合，即丢失了IFN-γ信号就能在肠道炎症中起保护作用，结果表明IRF9除了诱导Ⅰ型和Ⅲ型干扰素，加重肠道炎症的产生之外，还在肠道炎症中发挥着非经典的作用，基于这些背景，作者发现CXCL10170趋化因子在肠道炎症的促进和发展中是一个关键性的中介分子，其在肠道中的表达需要IRF9和Stat1转录因子，但是并不依赖于IFN-Ⅰ型和IFN-Ⅲ型信号的表达，IFN-γ可以促进−/−CXCL10的表达并且加重炎症的进程；同时IRF9的小鼠与WT小鼠相比，CXCL10趋化45因子受体CXCR3阳性的炎症细胞数量在炎症肠组织中的浸润明显减少。-5- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn1754.趋化因子与临床肠道炎症的治疗炎症性肠病对肠道的损害是缓慢连续的过程，是以易复发的临床炎症和肠胃损伤为特征的，虽然克罗恩病和溃疡性结肠炎有类似和交叉的临床表现，但是这两种炎症性肠病也有很多不同之处，比如损伤的分布情况和免疫失调的基本原理等。在克罗恩病中，炎症可以深入整个肠壁，导致肠壁穿孔和瘘管，其发病部位多位于大肠到直肠；而溃疡性结肠炎多被认为180是一种由于高敏感性的巨噬细胞在肠道内被激活而导致的自身免疫性疾病，在这个过程中，Th17细胞和Th1细胞发挥了重要的作用。炎症有时候并不表现出透壁损伤，而是限制肠道粘膜的保护作用，损伤部位常常表现出急性和慢性炎症混合的情况，并伴随着巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞的浸润。在这个过程中，趋化因子发挥着重要的作用，趋化因子在肠道中的浸润是肠道炎症发生和发展过程中的基本现象，趋化因子及其受体具有185组织特异性和细胞特异性。4.1CC趋化因子有报道称炎症趋化因子CCL2/MCP-1和CCL5/RANTES可以诱导IBD的损伤。缺乏趋化因子受体的小鼠可以减轻肠道炎症的发生发展。另外，最近的研究还发现免疫趋化因子190CCL20/LARC-CCR6,CCL25/TECK-CCR9和CCL28/MEC-CCR10不仅维持粘膜免疫，还参与了IBD的疾病进程。在UC和CD患者中，CCL20主要在肠道上皮细胞表面和隐窝分泌++++产生，并招募大量的CCR6Langerin不成熟DC和CCR6CD45RO的记忆性T细胞到损伤46部位；CCL25/TECK特异性的表达在小肠和胸腺中，小肠中的CCL25主要在隐窝和腺体+分泌，CCL25的受体CCR9主要表达在胸腺T细胞和流明层α4β7肠道归巢T细胞亚群和小47195肠的肠上皮间淋巴细胞表面，研究表明CCL25-CCR9信号通路在小肠的粘膜免疫中发挥着重要的作用。在CD患者的小肠免疫细胞和组织中，CCL25在炎症的小肠粘膜中有上调，48并在招募效应性T细胞中发挥关键性的作用。CCR9的拮抗物CCX28是一种抗炎剂，在治疗CD的二期临床中有十分积极的效果；CCL28/MEC–CCR10同样在肠道的粘膜免疫中扮演十分重要的作用，其在肠道的粘膜组织表面分泌，不同于CCL25-CCR9特异性招募归巢200的T和B细胞，CCL28–CCR10相互作用可以介导Ig-A血浆细胞归巢到粘膜组织中，包括结肠和肺部。4.2CXC细胞因子趋化因子受体CXCR2在许多免疫细胞表面都有表达，特别在中性粒细胞的招募中发挥205重要作用，另外，它也参与由于组织损伤或者感染而导致的急慢性炎症过程中血管的生成过程。与结肠癌症的发生发展关系密切，在过去十几年中也有不断开发CXCR2特异性的小分子抑制剂作为抑炎剂尝试使用，但是在临床上的应用却很少，文中作者找到一种小分子化合物CX4152，它可以通过降低细胞表面的CXCR2来抑制CXCR2的信号，从而抑制了由-6- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn49CXCL8介导的中性粒细胞的迁移。趋化因子CXCL10最初被定义为TNF-α诱导的基因，210在正常的结肠组织中，CXCL10的表达较少，但在感染或损伤的情况下，比如在UC患者的50活体组织样本中，能检测到CXCL10的显著增加。4.3CX3C趋化因子在CD患者体内，CX3CRL1在上皮细胞和血管内皮细胞中的表达有明显升高。并且在健康+215人体内的外周血CD4T细胞中几乎没有CX3CR1的表达，但是在IBD患者体内，CX3CR151++的表达明显升高。并且CX3CR1上升的程度与疾病的活化程度明显相关。CX3CR1CD4−−+-的细胞毒素效应T细胞(CCR7/CD28/CD11b)与CX3CR1的细胞相比，能产生更多的IFN-γ,TNF-α。2205．结语趋化因子及其受体是细胞和细胞之间相互作用的基本工具，表达和释放细胞因子都必须经过精密的调节，形成统一协调的体内平衡，选择合适的细胞在局部积累并释放与之相匹配的趋化因子受体。在一些危险的情况下，例如感染或者粘膜屏障受损，身体内的免疫系统就会在损伤局部爆发性的产生相应的趋化因子，释放信号招募免疫细胞到局部修复损伤。225近年来，有诸多的研究结果表明，IBD是一种由于免疫系统异常识别自身抗原，而导致的慢性炎症，免疫系统的紊乱是IBD发生和发展的根本原因。但是基于目前得研究来看，还不能完全透彻的了解IBD疾病发生的具体机制。趋化因子在炎症应答中发挥十分重要的作用，包括炎症性肠病。在这篇综述中，主要总结了趋化因子及其受体在IBD的发生发展过程中，既促进和伴随炎症因子的产生，也发挥着招募炎性和免疫细胞在肠道中浸润的作用。230在临床治疗方面，如何利用趋化因子的这些特点来开发更新和更有效的治疗手段和药物，去停止或者修复这种自我识别和损伤的炎症级联反应，帮助机体恢复到正常水平，将是十分必要且充满挑战性的课题。[参考文献](References)1.Danese,S.&Fiocchi,C.Ulcerativecolitis[J].TheNewEnglandjournalof235medicine365,1713-1725(2011).2.Baumgart,D.C.&Sandborn,W.J.Crohn"sdisease[J].Lancet380,1590-1605(2012).3.Molodecky,N.A.etal.Increasingincidenceandprevalenceoftheinflammatorybowel240diseaseswithtime,basedonsystematicreview[J].Gastroenterology142,46-54e42;quize30(2012).4.Murdoch,C.&Finn,A.Chemokinereceptorsandtheirroleininflammationandinfectiousdiseases[J].Blood95,3032-3043(2000).-7- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn2455.Burke,S.J.&Collier,J.J.Transcriptionalregulationofchemokinegenes:alinktopancreaticisletinflammation?[J]Biomolecules5,1020-1034(2015).6.Saban,D.R.ThechemokinereceptorCCR7expressedbydendriticcells:akeyplayerin250cornealandocularsurfaceinflammation[J].Theocularsurface12,87-99(2014).7.Karin,N.,Wildbaum,G.&Thelen,M.BiasedsignalingpathwaysviaCXCR3controlthedevelopmentandfunctionofCD4+Tcellsubsets[J].Journalofleukocytebiology(2015).2558.White,G.E.,Iqbal,A.J.&Greaves,D.R.CCchemokinereceptorsandchronicinflammation--therapeuticopportunitiesandpharmacologicalchallenges[J].Pharmacologicalreviews65,47-89(2013).9.Charo,I.F.&Ransohoff,R.M.Themanyrolesofchemokinesandchemokinereceptorsin260inflammation[J].TheNewEnglandjournalofmedicine354,610-621(2006).10.Oppenheim,J.J.,Zachariae,C.O.,Mukaida,N.&Matsushima,K.Propertiesofthenovelproinflammatorysupergene"intercrine"cytokinefamily[J].Annualreviewofimmunology9,617-648(1991).26511.Zlotnik,A.&Yoshie,O.Chemokines:anewclassificationsystemandtheirroleinimmunity[J].Immunity12,121-127(2000).12.Yoshie,O.,Imai,T.&Nomiyama,H.Chemokinesinimmunity[J].Advancesin270immunology78,57-110(2001).13.Schall,T.J.,Mak,J.Y.,DiGregorio,D.&Neote,K.Receptor/ligandinteractionsintheC-Cchemokinefamily[J].Advancesinexperimentalmedicineandbiology351,29-37(1993).27514.Zheng,B.etal.Specificprobioticdietarysupplementationleadstodifferenteffectsduringremissionandrelapseinmurinechroniccolitis[J].Beneficialmicrobes,1-10(2015).15.Heinsbroek,S.E.etal.Orallydeliveredbeta-glucansaggravatedextransulfatesodium(DSS)-inducedintestinalinflammation[J].Nutritionresearch35,1106-1112(2015).28016.Shon,W.J.,Lee,Y.K.,Shin,J.H.,Choi,E.Y.&Shin,D.M.SeverityofDSS-inducedcolitisisreducedinIdo1-deficientmicewithdown-regulationofTLR-MyD88-NF-kBtranscriptionalnetworks[J].Scientificreports5,17305(2015).28517.Chami,B.,Yeung,A.W.,vanVreden,C.,King,N.J.&Bao,S.TheroleofCXCR3inDSS-inducedcolitis[J].PloSone9,e101622(2014).18.Singh,U.P.,Singh,S.,Taub,D.D.&Lillard,J.W.,Jr.InhibitionofIFN-gamma-inducible-8- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cnprotein-10abrogatescolitisinIL-10-/-mice[J].Journalofimmunology171,1401-1406290(2003).19.Sasaki,S.etal.BlockadeofCXCL10protectsmicefromacutecolitisandenhancescryptcellsurvival[J].Europeanjournalofimmunology32,3197-3205(2002).29520.Auffray,C.etal.Monitoringofbloodvesselsandtissuesbyapopulationofmonocyteswithpatrollingbehavior[J].Science317,666-670(2007).21.Bekker,P.etal.CCR9AntagonistsintheTreatmentofUlcerativeColitis[J].Mediatorsofinflammation2015,628340(2015).30022.Choo,J.etal.ANovelPeroxisomeProliferator-activatedReceptor(PPAR)gammaAgonist2-Hydroxyethyl5-chloro-4,5-didehydrojasmonateExertsAnti-InflammatoryEffectsinColitis[J].TheJournalofbiologicalchemistry290,25609-25619(2015).30523.Brauer,R.etal.MMP-19deficiencycausesaggravationofcolitisduetodefectsininnateimmunecellfunction[J].Mucosalimmunology(2015).24.Tokieda,S.etal.Dendriticcellimmunoreceptor1altersneutrophilresponsesinthedevelopmentofexperimentalcolitis[J].BMCimmunology16,64(2015).31025.Friedrich,M.,Diegelmann,J.,Schauber,J.,Auernhammer,C.J.&Brand,S.IntestinalneuroendocrinecellsandgobletcellsaremediatorsofIL-17A-amplifiedepithelialIL-17Cproductioninhumaninflammatoryboweldisease[J].Mucosalimmunology8,943-958(2015).31526.O"Donnell,C.etal.AnantitumorigenicrolefortheIL-33receptor,ST2L,incoloncancer[J].Britishjournalofcancer114,37-43(2016).27.Mayadas,T.N.,Cullere,X.&Lowell,C.A.Themultifacetedfunctionsofneutrophils[J].Annualreviewofpathology9,181-218(2014).32028.Wright,E.K.,DeCruz,P.,Gearry,R.,Day,A.S.&Kamm,M.A.FecalbiomarkersinthediagnosisandmonitoringofCrohn"sdisease[J].Inflammatoryboweldiseases20,1668-1677(2014).32529.Russo,R.C.,Garcia,C.C.,Teixeira,M.M.&Amaral,F.A.TheCXCL8/IL-8chemokinefamilyanditsreceptorsininflammatorydiseases[J].Expertreviewofclinicalimmunology10,593-619(2014).30.McDermott,A.J.etal.Interleukin-23(IL-23),independentofIL-17andIL-22,drives330neutrophilrecruitmentandinnateinflammationduringClostridiumdifficilecolitisinmice[J].Immunology147,114-124(2016).-9- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn31.Kvedaraite,E.etal.Tissue-infiltratingneutrophilsrepresentthemainsourceofIL-23inthecolonofpatientswithIBD[J].Gut65:1632-41(2015).33532.Simonet,W.S.etal.Long-termimpairedneutrophilmigrationinmiceoverexpressinghumaninterleukin-8[J].TheJournalofclinicalinvestigation94,1310-1319(1994).33.Eckmann,L.etal.Differentialcytokineexpressionbyhumanintestinalepithelialcelllines:340regulatedexpressionofinterleukin8[J].Gastroenterology105,1689-1697(1993).34.Izzo,R.S.etal.Interleukin-8andneutrophilmarkersincolonicmucosafrompatientswithulcerativecolitis[J].TheAmericanjournalofgastroenterology87,1447-1452(1992).34535.Mazzucchelli,L.etal.Expressionofinterleukin-8geneininflammatoryboweldiseaseisrelatedtothehistologicalgradeofactiveinflammation[J].TheAmericanjournalofpathology144,997-1007(1994).36.Kucharzik,T.etal.AcuteinductionofhumanIL-8productionbyintestinalepitheliumtriggers350neutrophilinfiltrationwithoutmucosalinjury[J].Gut54,1565-1572(2005).37.Kwon,J.H.,Keates,S.,Bassani,L.,Mayer,L.F.&Keates,A.C.Colonicepithelialcellsareamajorsiteofmacrophageinflammatoryprotein3alpha(MIP-3alpha)productioninnormalcolonandinflammatoryboweldisease[J].Gut51,818-826(2002).35538.LeBorgne,M.etal.DendriticcellsrapidlyrecruitedintoepithelialtissuesviaCCR6/CCL20areresponsibleforCD8+Tcellcrosspriminginvivo[J].Immunity24,191-201(2006).39.Hosokawa,Y.,Hosokawa,I.,Ozaki,K.,Nakae,H.&Matsuo,T.IncreaseofCCL20360expressionbyhumangingivalfibroblastsuponstimulationwithcytokinesandbacterialendotoxin[J].Clinicalandexperimentalimmunology142,285-291(2005).40.Kanda,N.etal.ProlactinenhancesbasalandIL-17-inducedCCL20productionbyhumankeratinocytes[J].Europeanjournalofimmunology39,996-1006(2009).36541.Comerford,I.etal.Animmuneparadox:howcanthesamechemokineaxisregulatebothimmunetoleranceandactivation?:CCR6/CCL20:achemokineaxisbalancingimmunologicaltoleranceandinflammationinautoimmunedisease[J].BioEssays:newsandreviewsinmolecular,cellularanddevelopmentalbiology32,1067-1076(2010).37042.Teramoto,K.etal.IncreasedlymphocytetraffickingtocolonicmicrovesselsisdependentonMAdCAM-1andC-CchemokinemLARC/CCL20inDSS-inducedmicecolitis[J].Clinicalandexperimentalimmunology139,421-428(2005).37543.Varona,R.,Cadenas,V.,Flores,J.,Martinez,A.C.&Marquez,G.CCR6hasanon-redundantroleinthedevelopmentofinflammatoryboweldisease[J].Europeanjournalof-10- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cnimmunology33,2937-2946(2003).44.Ito,R.etal.Interferon-gammaiscausativelyinvolvedinexperimentalinflammatorybowel380diseaseinmice[J].Clinicalandexperimentalimmunology146,330-338(2006).45.Rauch,I.etal.NoncanonicalEffectsofIRF9inIntestinalInflammation:MorethanTypeIandTypeIIIInterferons[J].Molecularandcellularbiology35,2332-2343(2015).38546.Kaser,A.etal.IncreasedexpressionofCCL20inhumaninflammatoryboweldisease[J].Journalofclinicalimmunology24,74-85(2004).47.Kunkel,E.J.,Campbell,D.J.&Butcher,E.C.Chemokinesinlymphocytetraffickingandintestinalimmunity[J].Microcirculation10,313-323(2003).39048.Papadakis,K.A.etal.CCR9-positivelymphocytesandthymus-expressedchemokinedistinguishsmallbowelfromcolonicCrohn"sdisease[J].Gastroenterology121,246-254(2001).39549.Ha,H.etal.DiscoveryofNovelCXCR2InhibitorsUsingLigand-BasedPharmacophoreModels[J].Journalofchemicalinformationandmodeling55,1720-1738(2015).50.Uguccioni,M.etal.IncreasedexpressionofIP-10,IL-8,MCP-1,andMCP-3inulcerativecolitis[J].TheAmericanjournalofpathology155,331-336(1999).40051.Kobayashi,T.etal.ExclusiveincreaseofCX3CR1+CD28-CD4+Tcellsininflammatoryboweldiseaseandtheirrecruitmentasintraepitheliallymphocytes[J].Inflammatoryboweldiseases13,837-846(2007).-11-'