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'中国科技论文在线http://www.paper.edu.cnTim-3/Galectin-9途径在肝脏区域免疫调#节中的作用1,2,31,21,21,21,21,2,3**叶于富，俞军，刘原兴，余松峰，彭一帆，郑树森5（1.浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科；2.卫生部多器官联合移植研究重点实验室；3.感染性疾病诊治协同创新中心）摘要：肝脏是机体重要的免疫特惠器官。近年来，越来越多的研究证实，Tim-3/Galectin-910信号通路在机体免疫调节、肿瘤免疫逃逸以及免疫耐受中发挥重要作用。本文综述了Tim-3/Galectin-9在肝移植免疫耐受、缺血再灌注损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝细胞肝癌以及自身免疫性肝炎等疾病中的作用及相关机制。关键词：肝脏区域免疫；Tim-3；Galectin-9；免疫耐受。中图分类号：R39215RoleofTim-3/Galectin-9inlocalcontroloftheimmuneresponseintheliver1,2,31,21,21,21,2YeYufu,YuJun,LiuYuanxing,YuSongfeng,PengYifan,Zheng1,2,3Shusen20(1.DivisionofHepatobiliaryandPancreaticSurgery,FirstAffiliatedHospital,ZhejiangUniversity,SchoolofMedicine;2.KeyLaboratoryofCombinedMulti-organTransplantation,MinistryofPublicHealth;3.CollaborativeInnovationCenterforDiagnosisTreatmentofInfectiousDiseases)Abstract:Theliverreceivesbloodfromboththetheintestineandsystemiccirculation.The25physiologicalfunctionoftheliverrequiresanimmuneresponsethatisadaptedtothesetasksandislocallyregulated.Differenthepaticcellpopulationsmaycontributeindifferentwaystotoleranceinductionintheliver.AccumulatingevidenceshowsthattheinteractionofTim-3andgalectin-9contributestothepathogenesisofvariousliverdiseasesandlivertransplanttolerance.HerewepresentareviewofthekeyfindingsonTim-3/Galectin-9intheregulationofhepaticinflammation.30Keywords:Hepaticimmuneregulation；Tim-3；Galectin-9；Immunetolerance0引言肝脏是机体重要的免疫器官,具有独特的免疫学特性。肝脏可有效处理经门静脉回流的35胃肠道吸收的外源性抗原如LPS；乙型/丙型肝炎病毒（HepatitisB/Cvirus,HBV/HCV）等嗜肝病原体常常逃避机体的免疫攻击形成慢性持续性感染；与其他实体脏器移植相比，同种异体肝脏移植术后排斥反应率低，容易形成操作性耐受。肝脏的免疫特惠现象与肝脏独特的免疫学特性密切相关。近年来，越来越多的研究显示Tim-3和galectin-9(Gal-9)信号通路在机体免疫调节、免疫逃逸以及免疫耐受中发挥重要作用。本文主要阐述Tim-3/Gal-9通路在肝40脏区域免疫调节中的作用及相关机制。基金项目：教育部博士点基金(20130101120125)；国家自然科学基金重大研究计划(91542205)作者简介：叶于富（1984年），男，主治医师，主要研究肝脏区域免疫调节及肝移植免疫耐受发生机制通信联系人：郑树森，男，教授，主任医师，博导，主要研究肝移植及肝胆胰外科.E-mail:shusenzheng@zju.edu.cn-1- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn1Tim-3和Galectin-9基因和分子结构Tim(Tcellimmunoglobulinmucin)基因家族于2001年由Monney等首次发现并鉴定，在[1]鼠类由8个成员组成（Tim-1～8），在人类由3个成员组成（Tim-l、3、4）。Tim-3基因包含两种同功型：全长的胞膜锚着形式（长度为1kb，含有免疫球蛋白Ⅴ区、粘蛋白区、跨45膜区和胞浆区）和可溶性形式（长度为800bp，仅含有免疫球蛋白Ⅴ区和胞浆区，无粘蛋白[2]区和跨膜区）。Galectin-9（Gal-9）为Tim-3配体，属于半乳糖凝集素(galectin)家族。Gal-9于1997年由Wada等从鼠胚肾组织中分离，具有galectin家族成员特征性的保守氨基酸序列[3]。人类Gal-9基因位于染色体17ql1.1，包含11个外显子，转录物长度约为1.7kb。其编码蛋白大约为36kD，包含两个同源的CRD，N末端CRD含有148个氨基酸，c末端CRD50含有149个氨基酸，两者由一条肽链将其相连，依据其肽链长度的不同，可将Gal-9分为三[4]类：长链、中链和短链Gal-9。2Tim-3和Gal-9在体内分布和免疫调节功能[5]Tim-3选择性地表达于Th1细胞，而不表达与Th2细胞，也可表达于巨噬细胞、树突状[6]细胞等APC细胞上，并且发挥不同的免疫功能。Gal-9广泛分布于肝脏、小肠、胸腺、肾脏、55脾脏、肺脏、胰岛、心肌和骨骼肌等，在免疫系统，Gal-9主要表达于巨噬细胞、抗原递呈+细胞（AntigenPresentationcells,APC）、CD4T细胞及调节性T细胞(RegulatoryTcells,Treg)，[7]其组织分布的广泛性提示了功能的多样性。已有研究表明，Gal-9具有控制炎症反应、介导细胞分化、增殖、凋亡、黏附、细胞间聚集、抗肿瘤转移、移植免疫耐受以及诱导嗜酸粒细[8]胞聚集和活化等功能。60Gal-9与Tim-3结合后，短时间内即可触发钙离子内流，诱导Th1细胞聚集和死亡，而Th2[9][10]细胞几乎不受影响，利用Tim-3抗体阻断Tim-3能够显著促进T细胞增殖和IFN-γ的产生。在小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎(experimentalantoimmuneencephalomyelitis,EAE)模型中，利用Tim-3抗体及siRNA技术，阻断Gal-9的表达，能够促进Th1细胞分化和增殖，从而[11]加重EAE病理改变，类似结果在多发性硬化、系统性红斑狼疮和实验性自身免疫性关节炎[12,13]65等自身免疫性疾病中也得到证实。小鼠实验中，Gal-9能够抑制Th17细胞的产生以及[14][14-18][14]IL-17mRNA的表达，诱导Treg的生成。Seki等发现，在小鼠自身免疫性关节炎模型中，Gal-9能抑制炎症因子IL-17、IL-12和IFN-γ的表达，体外实验发现它还能上调TGF-β1，[18]介导的初始T细胞向Treg的转化，而抑制Th17细胞的产生。最近，Sehrawat报道Gal-9能显++-+++著诱导CD4TIM-3Foxp3细胞凋亡，但对CD4TIM-3Foxp3细胞影响不大，从而升高Treg70和效应性T细胞（Teffector）比例；进一步研究证实，在CD3和IL-2刺激下，不加TGF-β1，Gal-9也能促进Treg表达，以上研究说明，Tim-3/Gal-9通路能够抑制Th1、Th17等效应性T细胞作用，而促进Treg等调节性细胞作用，从而积极调节机体免疫反应。此外，转染Tim-3质[19]粒的动物体内黑色素瘤细胞生长加速，Gal-9高表达于鼻咽癌组织中，阻断Tim-3/Gal-9通[20]路可以增强抗肿瘤免疫，说明Tim-3/Gal-9通路能够促进肿瘤免疫逃逸。-2- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn753Tim-3/Gal-9在肝脏区域免疫调节中的作用3.1Tim-3/Gal-9在肝移植免疫耐受中的研究Th1和Th17细胞是肝移植急性排斥反应的主要介导细胞，而调节性T细胞，特别是+++CD4CD25Foxp3Treg是诱导和维持肝移植免疫耐受的关键细胞。在小鼠心脏移植和皮肤移植模型中，Gal-9能够抑制Th1型免疫反应，从而显著减轻排斥反应，延长移植物存活时间；80利用Tim-3-Ig融合蛋白阻断Tim-3/Gal-9途径，则可增强Th1型免疫反应，从而打破移植免疫[15,21]++耐受，促进移植排斥反应。此外，目前也有研究发现Tim-3可通过调控CD4CD25Treg[22][14-18]而抑制Th1细胞功能，越来越多的研究表明，Gal-9能够诱导Treg的生成，这些均提示Tim-3/Gal-9途径对移植免疫耐受的诱导及维持起重要作用。目前已有研究证实，在小鼠皮肤+highlow移植模型中，CD8CD44CD62L细胞高表达Tim-3，Gal-9能够诱导其调亡，减轻细胞毒[16]85性反应，延长皮肤移植物存活时间。3.2Tim-3/Gal-9在肝缺血再灌注损伤中的研究肝脏缺血再灌注损伤（IschemicReperfusionInjury,IRI）多见于失血性休克、肝外伤、肝部分切除和肝移植等，固有免疫和适应性免疫在IRI中均发挥重要作用。在小鼠热缺血再灌注损伤模型中，阻断Tim-3能够促进TLR4、CXCL-1和CXCL-2的表达，同时减轻中性粒90细胞、T细胞和巨噬细胞的聚集，从而促进肝脏炎症和损伤。Gal-9在小鼠IRI模型中外周血和肝组织浓度显著增加，Gal-9基因敲除小鼠肝脏炎症和损伤程度显著增加，重组Gal-9治疗能够显著减轻肝脏IRI，减少TLR4的表达以及TNF-α、IL-6、IL-β和IFN-γ的产生，从而抑制[23]肝细胞的凋亡。我们利用Tim-3转基因小鼠肝脏移植模型以及RAG-/-小鼠的过继转移等相关模型，证实Tim-3分子在肝脏缺血再灌注损伤中的机制。体内、体外研究证明肝细胞在缺+95血再灌注后能够大量合成分泌Tim-3的配体Gal-9到肝窦中，这些Gal-9对抑制CD4活化、并[24]诱导T细胞凋亡并进一步抑制肝脏炎性反应至关重要。3.3Tim-3/Gal-9在病毒性肝炎中的研究肝炎病毒感染的持续和慢性化是由于效应和记忆性T淋巴细胞的功能缺陷所致。Tim-3++在HCV特异性T细胞表面高表达，阻断Tim-3能够逆转T细胞耗竭并且恢复CD4和CD8T细胞[10,25]100的功能。HCV患者血浆Gal-9水平显著升高，并且肝脏组织中Kupffer细胞表面Gal-9呈强染色；与健康对照组相比，HCV患者的外周血巨噬细胞在mCSF分化和IFN-γ的刺激下，Gal-9[26]表达显著升高。在Gal-9刺激下，HCV患者和健康人外周血单个核细胞（PBMC）能够促+++low[26]+进CD4CD25FoxP3CD127Treg持续扩增。此外，Treg，特别是CD39亚型，能够分+[27]泌Gal-9，进而抑制HCV特异性CD4T细胞增殖和IL-21的产生，Gal-9的治疗能够通过活+[27]105化caspase-8，诱导HCV特异性CD8T细胞的凋亡，并且能够被Th17细胞分泌的IL-21逆转。[28]与健康对照组相比，Gal-9在HBV患者血清及肝组织活检标本Kupffer细胞中高表达。Tim-3[29]在HBV特异性T细胞表面高表达，并且抑制IFN-γ的产生。这些研究提示Tim-3/Gal-9在HBV和HCV的免疫逃逸中发挥重要作用。3.4Tim-3/Gal-9在自身免疫性肝病中的研究110自身免疫性肝病（Autoimmunehepatitis,AIH）是一组由于机体自身抗体存在而引起肝组织持续损伤为特征的慢性肝病，临床以高γ球蛋白败血症，波动性黄疸，特征性循环自身-3- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn+++抗体及内分泌失常为特点。自身免疫性肝病患者Tim-3CD4T细胞在效应性CD4T细胞-[30]+++（CD25）中的比例低于健康人。自身免疫性肝病患者Gal-9细胞在CD4CD25Treg中比-++++例更低，Gal-9Treg亚群包含更多的IFN-γ和IL-17细胞以及更少的TGF-β和IL-10细胞。++low/int115Gal-9Tregs与IgG水平及抗体滴度成反比。Gal-9能够通过诱导CD4CD25效应性T细胞凋[22]亡以及诱导Treg生成来减轻刀豆蛋白A诱发的肝损伤。此外，Gal-9能够抑制循环血中促炎+细胞因子TNF-α和IL-6的产生。Gal-9能够通过增加Treg/Teffector比，来诱导ConA活化的CD4T细胞凋亡，从而进一步减少TNF-α、IL-6和IFN-γ的产生。因此Tim-3/Gal-9在自身免疫性肝炎的治疗中具有潜在的应用价值。1203.5Tim-3/Gal-9在非酒精性脂肪性肝病中的研究非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。自然杀伤T细胞(NKT)在天然和适应性免疫中均有作用，并且被认为是两者的桥梁。NKT细胞在正常肝脏中[31]富集，但在NAFLD患者肝脏中减少，并被证明在NAFLD中发挥重要作用。增加肝脏NKT125数量能够改善NAFLD肝脏脂肪变程度以及胰岛素抵抗。有研究表明，Tim-3在NKT细胞上表+达，Tim-3肝脏NKT细胞成活化状态，Gal-9诱导肝脏NKT细胞凋亡，并且能够被α-lactose+（Gal-9的抑制剂）和抗Tim-3抗体阻断。因此，在高脂肪饮食小鼠体内,Tim-3NKT细胞更+容易发生凋亡，Gal-9能够增加肝脏NKT的数量,特别是CD4NKT细胞亚群；给予高脂肪饮食小鼠注射Gal-9能够显著增加肝脏IL-15的表达，而IL-15是诱导NKT细胞扩增和维持其活性[32]130的关键细胞因子，阻断IL-15或者清除Kupffer细胞后，Gal-9无法促进NKT的扩增。活化的NKT细胞导致IFN-γ的分泌，IFN-γ促进Tim-3和Gal-9的表达增加，Tim-3进而诱导NKT细胞凋亡，从而限制过度免疫反应(33)。然而，Gal-9能够与Kupffer细胞表面的Tim-3相互作用，从而产生IL-15，促进NKT的增殖。3.6Tim-3/Gal-9在酒精性肝病中的研究135天然免疫和获得性免疫在酒精性肝病（Alcoholicliverdisease,ALD）的发生和发展中均发挥重要作用。新近研究表明，酒精性肝炎患者血浆Gal-9水平显著高于健康对照组以及酒精性肝硬化患者，酒精性肝炎患者T细胞表达更高水平的Tim-3andGal-9，并导致免疫耗竭[33]以及天然免疫力的减弱。最近一项针对575例嗜酒人群，LGALS9基因多态性与酒精性肝病的发生密切相关，rs4239242和rs4794976单核苷酸型人群来源的PBMC在IFN-γ和酒精的刺[34]140激下，分泌更多的Gal-9。这些研究提示Tim-3/Gal-9在ALD和NAFLD中作用不同。3.7Tim-3/Gal-9在肝细胞肝癌中的研究Tim-3/Gal-9通路已被证实在多种肿瘤的免疫逃逸中发挥重要作用。乙肝相关性肝细胞肝++癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）患者，Gal-9Kupffer细胞和Tim-3T细胞共定位染色，+CD4T细胞表面更高的Tim-3水平，并且与更差的预后相关，说明Gal-9/Tim-3参与了HCC的[35]145免疫逃逸。NK细胞表面的Gal-9能够明显降低NK细胞介导的毒性作用，淋巴细胞活化的[36]杀伤作用，以及降低IFN-γ的分泌。人肝癌细胞系（HepG2和SMMC7721）Gal-9基因和蛋[37]白表达水平显著高于正常肝细胞系（Lo2），并且能够诱导PBMCs的凋亡。也有研究显示，肝癌细胞表面Gal-9下调与组织学分化、淋巴细胞转移、血管侵犯、肝内转移和更差的存活[38]相关。Gal-9体外能够诱导HCC细胞系凋亡，在异种无胸腺小鼠模型中，抑制HCC的生长[39]150，值得注意的是，这种凋亡效应只在HLE和Li-7两种肝癌细胞系中存在，Huh-7对Gal-9诱-4- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn[39][39]导的凋亡作用抵抗。有趣的是，Gal-9在体内外也能够诱导胆管细胞癌细胞的凋亡。Gal-9对HCC的双重作用机制需要进一步研究，可能与肿瘤周围的微环境有关。4结论Tim-3/Gal-9途径产生的负性调节信号，可抑制Th1和Th17细胞增殖，下调Th1和Th17型155免疫应答，诱导Treg增殖和分化。Tim-3/Gal-9在肝移植免疫耐受、缺血再灌注损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝细胞肝癌以及自身免疫性肝炎等疾病中均有重要作用，提示其可能成为肝脏疾病治疗或者肝移植免疫耐受诱导的潜在靶点。[参考文献](References)[1]MonneyL,SabatosCA,GagliaJL,RyuA,WaldnerH,ChernovaT,ManningS,GreenfieldEA,CoyleAJ,160SobelRA,FreemanGJ,KuchrooVK.2002.Th1-specificcellsurfaceproteinTim-3regulatesmacrophageactivationandseverityofanautoimmunedisease.Nature415:536-41[2]FreemanGJ,CasasnovasJM,UmetsuDT,DeKruyffRH.2010.TIMgenes:afamilyofcellsurfacephosphatidylserinereceptorsthatregulateinnateandadaptiveimmunity.ImmunolRev235:172-89[3]WadaJ,KanwarYS.1997.Identificationandcharacterizationofgalectin-9,anovelbeta-galactoside-binding165mammalianlectin.JBiolChem272:6078-86[4]LipkowitzMS,Leal-PintoE,CohenBE,AbramsonRG.2004.Galectin9isthesugar-regulateduratetransporter/channelUAT.GlycoconjJ19:491-8[5]ZhuC,AndersonAC,SchubartA,XiongH,ImitolaJ,KhourySJ,ZhengXX,StromTB,KuchrooVK.2005.TheTim-3ligandgalectin-9negativelyregulatesThelpertype1immunity.NatImmunol6:1245-52170[6]AndersonAC,AndersonDE,BregoliL,HastingsWD,KassamN,LeiC,ChandwaskarR,KarmanJ,SuEW,HirashimaM,BruceJN,KaneLP,KuchrooVK,HaflerDA.2007.PromotionoftissueinflammationbytheimmunereceptorTim-3expressedoninnateimmunecells.Science318:1141-3[7]SukK,HwangDY,LeeMS.1999.Naturalautoantibodytogalectin-9innormalhumansera.JClinImmunol19:158-65175[8]JohnS,MishraR.2016.Galectin-9:Fromcellbiologytocomplexdiseasedynamics.JBiosci41:507-34[9]SuEW,LinJY,KaneLP.2008.TIM-1andTIM-3proteinsinimmuneregulation.Cytokine44:9-13[10]Golden-MasonL,PalmerBE,KassamN,Townshend-BulsonL,LivingstonS,McMahonBJ,CastelblancoN,KuchrooV,GretchDR,RosenHR.2009.NegativeimmuneregulatorTim-3isoverexpressedonTcellsinhepatitisCvirusinfectionanditsblockaderescuesdysfunctionalCD4+andCD8+Tcells.JVirol83:9122-30180[11]JollerN,PetersA,AndersonAC,KuchrooVK.2012.Immunecheckpointsincentralnervoussystemautoimmunity.ImmunolRev248:122-39[12]PanHF,ZhangN,LiWX,TaoJH,YeDQ.2010.TIM-3asanewtherapeutictargetinsystemiclupuserythematosus.MolBiolRep37:395-8[13]LiX,ZhaoYQ,LiCW,YuanFL.2012.Tcellimmunoglobulin-3asanewtherapeutictargetforrheumatoid185arthritis.ExpertOpinTherTargets16:1145-9[14]SekiM,OomizuS,SakataKM,SakataA,ArikawaT,WatanabeK,ItoK,TakeshitaK,NikiT,SaitaN,NishiN,YamauchiA,KatohS,MatsukawaA,KuchrooV,HirashimaM.2008.Galectin-9suppressesthegenerationof-5- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cnTh17,promotestheinductionofregulatoryTcells,andregulatesexperimentalautoimmunearthritis.ClinImmunol127:78-88190[15]WangF,HeW,YuanJ,WuK,ZhouH,ZhangW,ChenZK.2008.ActivationofTim-3-Galectin-9pathwayimprovessurvivaloffullyallogeneicskingrafts.TransplImmunol19:12-9[16]WangF,HeW,ZhouH,YuanJ,WuK,XuL,ChenZK.2007.TheTim-3ligandgalectin-9negativelyregulatesCD8+alloreactiveTcellandprolongssurvivalofskingraft.CellImmunol250:68-74[17]NakaEL,PoncianoVC,CenedezeMA,Pacheco-SilvaA,CamaraNO.2009.DetectionoftheTim-3ligand,195galectin-9,insidetheallograftduringarejectionepisode.IntImmunopharmacol9:658-62[18]SehrawatS,SuryawanshiA,HirashimaM,RouseBT.2009.RoleofTim-3/galectin-9inhibitoryinteractioninviral-inducedimmunopathology:shiftingthebalancetowardregulators.JImmunol182:3191-201[19]AndersonAC.2012.Tim-3,anegativeregulatorofanti-tumorimmunity.CurrOpinImmunol24:213-6[20]KlibiJ,NikiT,RiedelA,Pioche-DurieuC,SouquereS,RubinsteinE,LeMoulecS,GuigayJ,HirashimaM,200GuemiraF,AdhikaryD,MautnerJ,BussonP.2009.BlooddiffusionandTh1-suppressiveeffectsofgalectin-9-containingexosomesreleasedbyEpstein-Barrvirus-infectednasopharyngealcarcinomacells.Blood113:1957-66[21]HeW,FangZ,WangF,WuK,XuY,ZhouH,DuD,GaoY,ZhangWN,NikiT,HirashimaM,YuanJ,ChenZK.2009.Galectin-9significantlyprolongsthesurvivaloffullymismatchedcardiacallograftsinmice.205Transplantation88:782-90[22]LvK,ZhangY,ZhangM,ZhongM,SuoQ.2012.Galectin-9amelioratesConA-inducedhepatitisbyinducingCD4(+)CD25(low/int)effectorT-CellapoptosisandincreasingregulatoryTcellnumber.PLoSOne7:e48379[23]HiraoH,UchidaY,KadonoK,TanakaH,NikiT,YamauchiA,HataK,WatanabeT,TerajimaH,UemotoS.2102015.Theprotectivefunctionofgalectin-9inliverischemiaandreperfusioninjuryinmice.LiverTranspl21:969-81[24]LiuY,JiH,ZhangY,ShenX,GaoF,HeX,LiGA,BusuttilRW,KuchrooVK,Kupiec-WeglinskiJW.2015.RecipientTcellTIM-3andhepatocytegalectin-9signallingprotectsmouselivertransplantsagainstischemia-reperfusioninjury.JHepatol62:563-72215[25]McMahanRH,Golden-MasonL,NishimuraMI,McMahonBJ,KemperM,AllenTM,GretchDR,RosenHR.2010.Tim-3expressiononPD-1+HCV-specifichumanCTLsisassociatedwithviralpersistence,anditsblockaderestoreshepatocyte-directedinvitrocytotoxicity.JClinInvest120:4546-57[26]MengsholJA,Golden-MasonL,ArikawaT,SmithM,NikiT,McWilliamsR,RandallJA,McMahanR,ZimmermanMA,RangachariM,DobrinskikhE,BussonP,PolyakSJ,HirashimaM,RosenHR.2010.Acrucial220roleforKupffercell-derivedgalectin-9inregulationofTcellimmunityinhepatitisCinfection.PLoSOne5:e9504[27]KaredH,FabreT,BedardN,BruneauJ,ShoukryNH.2013.Galectin-9andIL-21mediatecross-regulationbetweenTh17andTregcellsduringacutehepatitisC.PLoSPathog9:e1003422[28]NebbiaG,PeppaD,SchurichA,KhannaP,SinghHD,ChengY,RosenbergW,DusheikoG,GilsonR,225ChinAleongJ,KennedyP,MainiMK.2012.UpregulationoftheTim-3/galectin-9pathwayofTcellexhaustioninchronichepatitisBvirusinfection.PLoSOne7:e47648[29]BarjonC,NikiT,VerillaudB,OpolonP,BedossaP,HirashimaM,BlanchinS,WassefM,RosenHR,JimenezAS,WeiM,BussonP.2012.Anovelmonoclonalantibodyfordetectionofgalectin-9intissuesections:applicationtohumantissuesinfectedbyoncogenicviruses.InfectAgentCancer7:16-6- 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