MicroRNA和lncRNA在晶状体发育和白内障形成中的作用.pdf 9页

'中国科技论文在线http://www.paper.edu.cnMicroRNA和lncRNA在晶状体发育和白内障形成中的作用**郑嘉琳，孙靖，蔡思维，张红，张琰5（天津医科大学眼科医院，天津医科大学眼科研究所，天津医科大学眼视光学院，天津300384）摘要：微小RNA（microRNA，miRNA）和长链非编码RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）均属于非编码RNA。MiRNA是一段由19-22个核苷酸组成的高度保守单链非编码RNA，10它可以特异性结合目标mRNA的3’非翻译区，从而诱导目标mRNA降解或者抑制其翻译，最终影响细胞增殖、分化以及凋亡等生物功能；lncRNA是一段长度为200bp～100kb的单链非编码RNA，它能调节细胞分裂、生长、分化以及凋亡等重要的生物学过程。研究表明miRNA或lncRNA的异常表达可导致晶状体正常发育过程紊乱、晶状体上皮细胞凋亡，纤维细胞排列混乱，晶状体透明度降低，从而导致白内障的发生。本文主要总结七种15miRNAs（miR184、miR204、let7、miR29、miR16，miR125，miR34a）以及两种lncRNAs（lncRNA-MIAT、LOXL1-AS1）在晶状体发育和白内障形成中的作用机制，为寻找白内障防治的新靶点提供思路。关键词：微小RNA；长链非编码RNA；白内障；晶状体发育；上皮间质转化中图分类号：R7720RoleofmicroRNAandlncRNAinlensdevelopmentandcataractformationZHENGJialin,SUNJing,CAISiwei,ZHANGHong,ZHANGYan(TianjinMedicalUniversityEyeHospital,TianjinMedicalUniversityEyeInstitute,Collegeof25OptometryandOphthalmology,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300384,China)Abstract:MicroRNA(miRNA)andlongnoncodingRNA(lncRNA)belongtononcodingRNA.MiRNAisa19-22ntlong,highlyconserved,single-strandednoncodingRNA.ThemiRNAcanspecificallybindtothe3’untranslatedregionofthetargetmRNA,inducethetranscriptdegradationortranslationinhibition,andeventuallyimpactthebiologicalfunctionsofcell,includingproliferation,30differentiation,andapoptosis.WhereaslncRNAisa200bp-10kblong,single-stranded,noncodingRNA,whichcanregulatetheimportantbiologicalprocesses,includingcelldivision,growth,differentiation,andapoptosis.ResearchhasdemonstratedthattheaberrantexpressionofmiRNAorlncRNAresultsindisruptionofnormallensdevelopment,apoptosisoflensepithelialcells,disarrangementoflensfibrocells,andthereducedlenstransparency,therebycausingtheincidenceof35cataract.Thisreviewsummarizestheeffectsandthemechanismsof7miRNAs(miR184,miR204,let7,miR29,miR16,miR125,miR34a)and2lncRNAs(lncRNA-MIAT,LOXL1-AS1)duringlensdevelopmentandcataractformation,inthehopethatitcouldprovideinsightsforthenovelinterventionalandtherapeutictargetsforcataract.Keywords:miRNA；lncRNA；cataract；lensdevelopment；EMT400引言晶状体是位于眼前节的弹性、透明的双凸结构，由晶状体上皮细胞和晶状体纤维细胞组成。晶状体发育过程中，赤道部上皮细胞不断向晶状体内延伸并分化形成无细胞器的纤维细作者简介：郑嘉琳（1993-），女，硕士研究生，主要研究方向：眼部新生血管通信联系人：张琰（1972-），男，研究员、硕导，视网膜疾病的发病机制与新型干预措施.E-mail:yanzhang04@tmu.edu.cn-1- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn[1,2]45胞，从而维持晶状体的透光性，实现晶状体的光反射和光调节功能。白内障是一种因晶状体混浊而导致视力下降或视功能损害的疾病，是晶状体异常所致的[3]主要疾病。根据其病因，白内障可分为代谢性白内障、年龄相关性白内障、先天性白内障、[4]后发性白内障等。世界卫生组织报告称，白内障是导致世界范围内低视力和盲最主要的原[5]因，因此白内障的防治尤为重要。目前白内障的发病机制尚未完全明确，多项研究表明白[6]50内障发生与晶状体细胞异常凋亡以及上皮-间质转化（Epithelial-MesenchymalTransition，[7,8]EMT）过程有关。[9,10]研究表明大部分真核生物的基因被转录，但转录后的RNA中编码蛋白质的不足2%，其余不编码蛋白质的RNA称为非编码RNA，非编码RNA可分为管家RNA，短链非编码RNA，重复元素相关的非编码RNA以及长链非编码RNA（longnon-codingRNA，lncRNA），55其中短链非编码RNA包括微小RNA（microRNA，miRNA）和与piwi蛋白相互作用的RNA[11]（piwi-interactingRNA，piRNA）。由于miRNA和lncRNA与细胞的各项生命活动紧密相关，因此研究晶状体与miRNA及lncRNA的联系为探索白内障致病机制提供了新的方向。1MicroRNA概述MiRNA是一段由19-22个核苷酸组成的高度保守性的内源性单链非编码RNA。MiRNA60的生物合成过程是首先在RNA聚合酶Ⅱ（RNApolymeraseII，RNAPⅡ）的作用下产生初级miRNA分子，而后通过一种核糖核酸酶Ⅲ（RNaseIIIenzyme，RNaseⅢ）-Drosha酶以及其伴侣分子（DiGeorgesyndromecriticalregiongene8,DGCR8）形成前体miRNA（pre-miRNA），经由输出蛋白5（Exportin5）和鸟苷三磷酸酶结合物（RAN-GTP）转运进入细胞质中，在[12,13]另一种RNaseⅢ-Dicer酶的作用下形成成熟的miRNA。MiRNA可通过特异性结合于目[14]65标mRNA的3’非翻译区，诱导目标mRNA降解或抑制其翻译，从而调节靶基因的表达。研究显示，miRNA在细胞的增殖、凋亡、分化、代谢、个体发育等方面都发挥着重要的作[14,15]用。1.1MiRNA在晶状体的表达[16,17]MiRNA在脊椎动物中的表达具有高度组织特异性和高度保守性的特点。Frederikse[18]70等证明在脑内特异性表达的miR7、miR124、let7和miR25b在晶状体中均有表达；而miR184、miR204、miR181在晶状体的不同部位具有高表达信号，例如miR184在晶状体生[19]发区的表达含量明显高于周边区域。[20]Kubo等通过研究miRNA在大鼠胚胎期16天（ED16）、出生后4周（4W）以及出生后14周(14W)在晶状体中的表达，发现在晶状体发育不同阶段miRNA的表达是一个动态变化75过程；已知有100种miRNAs的表达水平在发育过程中发生改变，其中44种表达下降，尤其是miR126、miR136、miR206、miR41和miR55呈显著持续下降（表达量ED16>4W>14W），56种miRNAs表达增加，let7b、let7c、miR29b、miR29c和miR204呈现显著持续上调（表达量ED16<4W<14W），提示这10种miRNAs可能在晶状体发育过程中起到至关重要的作用。[20]研究表明在遗传性白内障大鼠模型（ShumiyaCataractRats，SCR）晶状体中let7c、miR29a、[21]80miR29c和miR126的表达较正常晶状体显著下降；Hoffman等发现小鼠白内障术后3周，晶状体中有55种miRNAs的表达发生改变，其中miR31、miR125b以及let7/98在术后1周-2- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn表达增加并在术后3周下降到基础水平；实验显示miR184在白内障术后上调而miR204/211术后三周表达持续下调与先前研究描述后发障形成的两个阶段（第一阶段是在第1周以EMT为特征的α-SMA等细胞基质成分、细胞骨架蛋白的上调以及晶体蛋白的下调，第二阶段是[22,23]85在第2-3周以晶体结构蛋白的上调和晶状体分化为主要特征）相对比，推测上述miRNA[24]与晶状体的发育以及后发障的形成有关。Dunmire等发现110种miRNAs在白内障手术患者房水中表达，其中浓度最高的前5种miRNAs依次是miR202、miR193b、miR135a、miR365、[25]miR376a。Wu等对比分析白内障患者晶状体和正常晶状体中miRNA的表达水平，发现miR184、let7b、miR923、miR1826、miR125b、miR1308、miR26a和miR638这8种miRNAs90在透明晶状体中表达较高，而混浊晶状体中miR184、miR1826、let7b/c、miR24、miR23b、miR923以及miR23a表达较高；另外，白内障晶状体内表达增加的miRNAs中miR923增加最显著，而表达下降的miRNAs中miR34a下降最显著,作者推测这些差异表达的miRNAs与白内障发生有关。目前关于miRNA在晶状体发育以及白内障发生方面的研究比较分散，但关于miR184、miR204、let7、miR29、miR125以及miR16等研究较为深入，因此本文主要95针对这几种miRNA在晶状体中生理和病理作用进行综述。1.2促进白内障形成的miRNAs1.2.1Let7Let7是长度为21个核苷酸的miRNA，目前发现人let7家族共有13种成员，包括let7a-1、[26]let7a-2、Let7a-3、miR98和miR202等。研究发现水螈晶状体再生过程中，背侧部虹膜色100素上皮细胞中的let7在细胞去分化前的表达水平显著高于去分化时的水平，提示let7可抑制细胞去分化。另外，细胞实验结果提示上调的miR148仅对腹侧部虹膜色素上皮细胞有抑制作用，而let7对两侧虹膜色素上皮细胞均有抑制作用；而miR148或let7表达水平的改变进而影响了一系列与细胞增殖有关的miRNA的表达，如miR200a、miR211等，这进一步提示在水螈[27,28]晶状体再生过程中两侧虹膜存在着不同的miRNA调节网络。[6][29]105晶状体上皮细胞凋亡是不同类型的非先天性白内障发生的共同基础。Peng等发现let7b的表达量与白内障患者的年纪、严重程度呈正相关，因而推测let7b表达增多可导致白[30,31]内障。最新研究发现，白内障患者晶状体上皮细胞中不仅let7的含量远高于正常，促[32]凋亡蛋白分子（Bcl-2AssaciatedXprotein，Bax）以及活化的半胱天冬酶3水平上升，而抗凋亡蛋白Bcl-xl（Bcelllymphoma/leukemia-xl）及Bcl-2（Bcelllymphoma/lewkmia-2）表[33]110达下降，提示let7可促进细胞凋亡；同时研究发现，在紫外线诱导晶状体细胞凋亡的模型中，晶状体细胞转染入let7类似物后，凋亡增加。进一步分子机制研究提示let7b能通过在转录和翻译水平上抑制富含亮氨酸G蛋白偶联受体4（leucine-richrepeatcontainingGprotein-coupledreceptor4，LGR4）的表达而促进细胞凋亡。1.2.2MiR16[34][35]115糖尿病患者因对氧化应激的易感性提高而加速白内障形成。Varma等人在半乳糖饮食诱导的糖尿病小鼠模型中，发现晶状体上皮细胞中miR16表达上调，进而抑制抗凋亡、[36]抗氧化基因如Bcl-2的表达，促进细胞凋亡，导致白内障形成。此后，另有研究表明在年龄相关性白内障患者的晶状体中miR15a-3p、miR15a-5p以及miR16-1-5p的表达增加，而抗凋亡蛋白Bcl-2及髓细胞白血病蛋白（myeloidcellleukemia-1，Mcl-1）的表达下降，这提-3- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn120示miR15a-5p、miR15a-3p及miR16-1-5p可通过抑制Bcl-2及Mcl-1的表达而抑制晶状体上皮细胞抗凋亡功能，从而促进白内障的发生。1.2.3MiR34a研究表明白内障患者晶状体中miR34a表达增加。miR34a可作用于沉默信息调节因子（silentinformationregulator1，SirT1），通过miR34a/SirT1途径降低细胞自身抗氧化能力、125增强活性氧簇的产生，加速晶状体组织的老化和细胞凋亡，从而促进白内障发生，同时[37,38]miR34a还可下调Bcl-2、SirT1的表达，导致细胞凋亡增高，促进非先天性白内障形成；[39,40]最新研究表明，miR34a可通过直接结合细胞周期调控因子E2F3，使E2F3的表达降低，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，从而促进白内障的发生。1.3抑制白内障发生的miRNA1301.3.1MiR204[41][42]在晶状体发育各阶段，miR204在晶状体上皮内均匀表达且呈持续高表达。研究表明，miR204在晶状体发育过程中，可通过作用于其靶基因-锚蛋白重复结构域蛋白13A（Ankyrinrepeatdomain-containingprotein13A，AnkRd13A）来调控细胞骨架的构建，减少细胞间粘着斑的形成、分布，从而促进晶状体纤维细胞的迁移，抑制晶状体发育。另一方面，[43-47]135Conte等发现在晶状体发育过程中，miR204还能通过调控同源异型框转录因子Meis2来降低配对框基因6（pairedboxgene6，Pax6）增强子的表达，抑制Pax6的表达，然而Pax6又能调控miR204的表达，从而形成miR204-Meis2-Pax6负反馈调节通路，控制晶状体的发育；同时Pax6可调控与晶状体分化相关的转录因子SOX2(TranscriptionfactorSOX-2)、同源异型盒转录因子(Prosperohomeoboxprotein1,Prox1)、α晶体蛋白以及晶体蛋白γ等的表达，调控[48]140晶状体纤维细胞的分化，进而影响晶状体发育。Shaham等在Pax6基因敲除的青鳉胚胎、小鼠及细胞实验发现Pax6可通过直接结合瞬时受体电位离子通道基因（transientreceptorpotentialcationchannelgene，Trpm）的增强子以提高Trpm/miR204表达，而miR204可抑制与晶体发育相关转录因子Sox11（TranscriptionfactorSOX-11）、原纤蛋白（Fibrillin-2，Fbn2）和肌球蛋白（Myosin-1，Myo1，因此表明在晶状体纤维细胞分化期间Pax6可通过miR204145间接抑制上述Sox11等的表达影响晶状体的发育。[21]研究发现小鼠后发障的晶状体中miR204表达下调，细胞实验显示miR204上调可作用于Meis以及核心结合因子（Runt-relatedtranscriptionfactor2，Runx2）使其表达下降，减[49]少细胞增殖、迁移以及EMT的发生，从而抑制后发障形成。Wang等发现后发障晶状体内miR204-5p表达显著下降，通过对Smad4蛋白（drosophilamothersagainstdecapentaplegic150protein4）的mRNA和蛋白质检测，证实miR204-5p主要通过在翻译水平上作用于Smad4，使Smad4蛋白含量降低，进而下调转化生长因子（Transforminggrowthfactor，TGF-β）/Smad信号通路活性，减少以波形蛋白（vimentin，VIM）、α肌动蛋白（alpha-smoothmuscleactin，α-SMA）为特征的EMT的发生，进而抑制后发障的发生。1.3.2MiR29155MiR29a、miR29b和miR29c均属于miR29家族，已有研究发现心脏等器官中，miR29[50-52]能通过调控胶原基因、纤维相关基因的表达而影响细胞纤维化以及组织分化；Kubo等-4- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn发现miR29c可直接或间接作用于与晶状体上皮细胞纤维化和细胞骨架重塑相关的原肌球蛋白（tropomyosin，Tpm）-Tpm1α和Tpm2β基因，降低Tm1α及Tm2β的表达水平，从而抑[20,53,54][55]制晶状体过度纤维化导致的白内障的发生。Sun等对比分析链脲佐菌素160（streptozocin，STZ）诱导的糖尿病性白内障小鼠晶状体与正常组小鼠晶状体，发现糖尿病小鼠晶状体中miR29a与miR29c的表达下调，且二者的靶基因-促凋亡因子BMF（Bcl-2-modifyingfactor）表达增加。这些结果提示在糖尿病性白内障中，晶状体细胞的凋亡与miR29a及miR29c下调进而导致BMF表达增加有关。1.3.3MiR125b165已有研究表明miR125可通过调控基质金属蛋白酶、转录因子以及生长因子等参与细胞[56][57]分化、增殖、凋亡等生理进程。Qin等明确了miR125b具有抑制细胞凋亡的作用，通过荧光酶活性分析等可知miR125b至少部分通过作用于抑癌基因p53来降低p53的mRNA和蛋白表达来抑制人晶状体上皮细胞凋亡、减少白内障发生。1.3.4其他抑制白内障形成的miRNA[58]170Ning等发现后发障患者中晶状体上皮细胞和TGF-β2诱导的SRA01/04细胞（人晶体上皮细胞系）中miR26b含量下降，细胞实验显示miR26b不仅可以通过调节环氧化酶2（Cyclooxygenase-2，COX-2）的表达水平而影响前列腺素E2（ProstaglandinE2，PGE2）的合成，也可通过作用于Smad4影响TGF-β2/Smad信号通路，从而抑制晶状体上皮细胞的增殖、迁移以及EMT的进程，抑制后发障的发生。175MiR181a在后发障及前极性白内障患者晶状体中表达是下降的。细胞实验结果显示，miR181a可通过直接沉默原癌基因c-Met、上皮间质转化调控基因Slug及环氧化酶COX-2而抑[59]制晶状体上皮细胞增殖、迁移及EMT进程，进而减少后发障以及前极性白内障的形成。[60]Wolf等发现晶状体上皮细胞中稳定表达的miR20b可通过作用于细胞周期相关基因-细胞周期素基因CyclinsD、原癌基因Myc等阻碍细胞分裂增殖、促进晶状体上皮细胞向纤180维细胞分化，从而促进晶状体发育，抑制白内障形成。1.4促进或抑制作用均存在的miRNA[19]MiR184是角膜和晶状体中表达最为丰富的miRNA。分析晶状体发育异常并伴发角膜疾病的患病家族群（例如患有EDICT综合征）的基因序列，发现miR184序列存在c57>T突变，提示miR184的功能区序列位点突变会影响角膜和晶状体的正常发育，这与小鼠正常发育期[43,61-63]185各阶段晶状体中miR184始终高丰度表达的现象相符合。[21]研究表明miR184、let7/98在小鼠白内障术后上调，二者均可通过作用于细胞骨架衔接蛋白Bin3，下调miR184可妨碍晶状体上皮细胞的增殖、迁移以及EMT的形成，提示miR184可促进后发障的发生，因检测到Bin3蛋白表达并未降低，推测miR184通过作用于其他相关mRNA或者蛋白导致后发障产生。[64]190然而，Xu等发现上调miR184可抑制转化生长因子β2（Transforminggrowthfactor-beta2，TGF-β2）诱导的与EMT相关的α-SMA和VIM的表达，从而抑制EMT的进程，提示miR184可能抑制后发障的形成。除此之外，促进miR204的表达或者抑制miR184的表达均可抑制晶[7]状体上皮细胞的增殖、迁移以及促进EMT的形成，说明这miR204与miR184之间存在着拮-5- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn抗调节作用。195研究表明在角膜角蛋白细胞中，miR184可通过竞争性抑制miR205与肌醇磷酸5-磷酸酶蛋白基因（SH2-containingphosphoinositide5’-phosphatase2,SHIP2）及整合素β4基因（Integrinbeta4，ITGB4）的mRNA结合，稳定SHIP2和ITGB4的表达水平，从而维持角膜角蛋白细胞以及角膜自身的正常生命活动，而miR184突变或者缺失时，不仅导致圆锥角膜等异常角膜疾病，而且也造成晶状体发育异常，因此维持晶状体内源性miR184与miR205[65,66]200表达的平衡对晶状体发育或者白内障的形成有重要作用。2LncRNA概述LncRNA是一类数量庞大且多元化的功能性RNA，长度从200bp到100kb不等，由RNA[67]聚合酶Ⅱ转录而后被剪接及磷酸化产生，研究表明lncRNA能调节机体细胞生长、分裂、分化等重要生理功能，且参与调控染色质的形态、其它RNA的表达、蛋白质的活性，并可[10,68]205作为组织结构分子。2.1LncRNA与晶状体[69]Hoang等在晶状体上皮细胞与晶状体纤维细胞中检测到254种lncRNAs，对比分析发现共有86种lncRNAs的表达存在差异。相比晶状体纤维细胞，晶状体上皮细胞中有32种lncRNAs表达增加，54种lncRNAs表达降低，提示差异表达的lncRNA与晶状体上皮细胞210的分化有关。2.1.1LOXL1-AS1[70]Hauser等在过氧化氢诱导晶状体上皮细胞氧化应激的实验中发现随着过氧化氢浓度增加，赖氨酰氧化酶的反义RNA（LOXL1-AS1）的表达不断降低，提示LOXL1-AS1可通过参与氧化应激反应影响白内障发生。2152.1.2LncRNA-MIAT[71]在检测透明晶状体与混浊晶状体中lncRNA表达后，Shen等发现有38种lncRNAs表达存在差异，其中lncRNA-MIAT在混浊晶状体中表达增加最为明显；而且与青光眼、眼外伤等其他眼病相比，白内障患者晶状体中lncRNA-MIAT表达水平明显增加，高度提示lncRNA-MIAT表达增加是白内障发生的标志。研究表明，抑制lncRNA-MIAT可加剧氧化220应激导致的细胞增殖能力下降及细胞凋亡，同时也抑制通过肿瘤坏死因子-α（Tumornecrosisfactor-alpha，TNF-α）诱导的细胞增殖和迁移，最终减少后发障的形成。miR150-5p水平增高可以显著降低人晶状体上皮细胞中的lncRNA-MIAT水平，而加入miR150-5p阻断剂后会使lncRNA-MIAT水平上升，显示miR150-5p与lncRNA-MIAT存在负相关调节。阻断lncRNA-MIAT后，过表达miR150-5p可经AKT通路显著抑制晶体上皮细胞活性和增殖，225并显著提高晶状体上皮细胞的凋亡率，但激活AKT通路可以显著缓解这种情况，这一结果提示lncRNA-MIAT与AKT在晶状体发育过程中可能也存在某种关联，但具体机制目前尚不清楚。-6- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn3结论随着基因组学和蛋白质组学的研究，到目前已发现多种miRNA以及lncRNA参与晶状230体发育以及白内障的形成进程。MiRNA、lncRNA、mRNA及其编码的蛋白质形成多层调节网络，以维持体内新陈代谢的稳定与平衡，从而保证晶状体的正常发育和功能。若miRNA或lncRNA表达异常则可导致白内障的产生，其中可诱导白内障产生的miRNA和lncRNA包括：let7、miR16、miR34a及lncRNA-MIAT等，而抑制白内障产生的miRNA包括：miR204、miR29、miR125b及miR181等。近年来的研究表明，miRNA与lncRNA在白内障的发病机235制及晶状体的发育过程中发挥着重要作用，因此我们可以以这些miRNA和lncRNA为切入点，进一步明确白内障发病的分子机制，并确定白内障治疗的新型靶点。致谢感谢张琰老师在本文章构思及后续修改给予的帮助。240[参考文献](References)[1]PIATIGORSKYJ.Lensdifferentiationinvertebrates.Areviewofcellularandmolecularfeatures[J].Differentiation,1981,19(3):134-153.[2]MCAVOYJW,CHAMBERLAINCG,HALESAM,etal.Lensdevelopment[J].Eye(Lond),1999,13(Pt3b):425-437.245[3]IROKU-MALIZET,KIRSCHS.EyeConditionsinOlderAdults:Cataracts[J].FPEssent,2016,445:17-23[4]LESKEMC,SPERDUTORD.Theepidemiologyofsenilecataracts:areview[J].AmJEpidemiol,1983,118(2):152-165.[5]GUPTAN,KOCURI.ChroniceyediseaseandtheWHOUniversalEyeHealthGlobalActionPlan2014-2019[J].CanJOphthalmol,2014,49(5):403-405.250[6]LIWC,KUSZAKJR,DUNNK,etal.Lensepithelialcellapoptosisappearstobeacommoncellularbasisfornon-congenitalcataractdevelopmentinhumansandanimals[J].JCellBiol,1995,130(1):169-181.[7]WORMSTONEIM,WANGL,LIUCS.Posteriorcapsuleopacification[J].ExpEyeRes,2009,88(2):257-269.[8]WORMSTONEIM.Posteriorcapsuleopacification:acellbiologicalperspective[J].ExpEyeRes,2002,74(3):337-347.255[9]BIRNEYE,STAMATOYANNOPOULOSJA,DUTTAA,etal.Identificationandanalysisoffunctionalelementsin1%ofthehumangenomebytheENCODEpilotproject[J].Nature,2007,447(7146):799-816.[10]WILUSZJE,SUNWOOH,SPECTORDL.LongnoncodingRNAs:functionalsurprisesfromtheRNAworld[J].GenesDev,2009,23(13):1494-1504.[11]CHENLL,CARMICHAELGG.LongnoncodingRNAsinmammaliancells:what,where,andwhy?[J].260WileyInterdiscipRevRNA,2010,1(1):2-21.[12]PLASTERKRH.MicroRNAsinanimaldevelopment[J].Cell,2006,124(5):877-881.[13]CHUANGJC,JONESPA.EpigeneticsandmicroRNAs[J].PediatrRes,2007,61(5Pt2):24R-29R.[14]BARTELDP.MicroRNAs:genomics,biogenesis,mechanism,andfunction[J].Cell,2004,116(2):281-297.[15]HARFEBD.MicroRNAsinvertebratedevelopment[J].CurrOpinGenetDev,2005,15(4):410-415.265[16]LAGOS-QUINTANAM,RAUHUTR,MEYERJ,etal.NewmicroRNAsfrommouseandhuman[J].RNA,2003,9(2):175-179.[17]WIENHOLDSE,KLOOSTERMANWP,MISKAE,etal.MicroRNAexpressioninzebrafishembryonicdevelopment[J].Science,2005,309(5732):310-311.[18]FREDERIKSEPH,DONNELLYR,PARTYKALM.miRNAandDicerinthemammalianlens:expression270ofbrain-specificmiRNAsinthelens[J].HistochemCellBiol,2006,126(1):1-8.[19]RYANDG,OLIVEIRA-FERNANDESM,LAVKERRM.MicroRNAsofthemammalianeyedisplaydistinctandoverlappingtissuespecificity[J].MolVis,2006,12:1175-1184.[20]KUBOE,HASANOVAN,SASAKIH,etal.DynamicanddifferentialregulationinthemicroRNAexpressioninthedevelopingandmaturecataractousratlens[J].JCellMolMed,2013,17(9):1146-1159.275[21]HOFFMANNA,HUANGY,SUETSUGU-MAKIR,etal.ImplicationofthemiR-184andmiR-204competitiveRNAnetworkincontrolofmousesecondarycataract[J].MolMed,2012,18:528-538.-7- 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