药物纳米结晶的固体化方法以及产品性质的影响因素.pdf 11页

'中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn药物纳米结晶的固体化方法以及产品性质#的影响因素**侯彦先，何仲贵5（沈阳药科大学无涯学院，沈阳110016）摘要：纳米结晶是提高难溶性药物口服生物利用度的重要手段，具有制备简便、载药量高和易放大等优势而备受科研、生产人员的青睐。但由于在纳米化过程中产生的巨大表面能，纳米结晶为热力学不稳定系统，在储存过程中容易发生聚集、沉降等问题，导致制剂的口服生物利用度下降，因此需要通过固体化的方式提高其稳定性。本文对纳米结晶常用的固体化方10法包括喷雾干燥、冷冻干燥、流化床包衣/制粒以及喷雾冷冻干燥的原理以及特点进行了介绍，并针对喷雾干燥以及冷冻干燥简述了影响产品质量的因素。关键词：药剂学；难溶性药物；口服生物利用度；纳米结晶；固体化中图分类号：R9415Themethodtosolidifythedrugnanocrystalsandtheinfluencefactorsoftheproduct’sproperties.HOUYanxian,HEZhonggui(WuyaSchool,ShenyangPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016)Abstract:Nanocrystalsplayanimportantroleinimprovingtheoralbioavailabilityofpoorlywater20solubledrugs.Owingtothesimplepreparationprocess,highdrugloadingandgoodscalability,nanocrystalswerepopularwithmanyresearchersandmanufacturers.However,duetothelargesurfaceenergygeneratedduringthenanonization,nanocrystalsarethermodynamicallyunstable,pronetoaggregationand/orsedimentationduringthestorage,whichmayresultsinapoororalbioavailability.Accordingly,toimprovethestability,thesolidificationisneeded.Inthispaper,weintroducedthe25principleandcharacteristicsofthecommonlyusedsolidificationmethodsfornanocrystals,includingspraydrying,freezedrying,fluidizedbedcoating/granulationandsprayfreezedrying.Whatismore,thefactorsaffectingthequalityofthespraydriedandfreezedriedproductsaredescribedbriefly.Keywords:pharmaceutics;poorlywatersolubledrugs;oralbioavailability;nanocrystals;solidification300引言通常认为，水溶性和膜透性是影响药物吸收的两个关键因素，然而溶解度问题已经成为[1]很多药物研发的瓶颈。据估计，目前70%左右的候选药物存在溶解度问题，40%左右的市[2]售药物在水中几乎不溶，最终导致其口服生物利用度偏低甚至不能成药。因此，提高难溶性药物口服生物利用度已然成为药剂学领域的一个重要课题。提高这类药物生物利用度的制[3][4][5][6]35剂策略有很多，例如：固体分散体技术、包合物技术、共晶技术以及自微乳技术等等。根据Freundlich-Ostwald以及Noyes-Whitneyequations方程，由粒径降低引发的表面[7,8]积增加可以显著的提高药物的溶解度以及溶出速度。因此，人们开始通过运用降低粒径基金项目：教育部博士点基金联合资助课题（No.20122134110004）作者简介：侯彦先（1993-），男，主要研究方向：纳米给药系统通信联系人：何仲贵（1965-），博导，长江学者，主要研究方向：生物药剂学与药物新剂型.E-mail:hezhonggui@vip.163.com-1- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn的方式改善难溶性药物的口服生物利用度。纳米结晶（又叫纳米混悬），是以少量表面活性40剂或高分子聚合物为稳定剂包裹于药物表面，将药物颗粒分散在水中，通过自组装或破碎技[9]术制备的一种亚微胶体分散系，其粒径通常小于1000nm。相比于上述其他提高难溶性药物溶解度的制剂技术，纳米结晶技术由于其载药量高、安全性好、制备工艺简单而备受研究人员的亲睐，口服纳米结晶药物传递系统也成为提高难溶性药物口服生物利用度的重要手段[10]。45然而，由于在纳米化过程中产生的巨大表面能，纳米结晶属于热力学不稳定系统，在储[11]存的过程中容易发生聚集、熟化以及沉降等现象，会使得药物溶解度以及口服生物利用[12]度的降低。此外，相比于固体制剂，液体制剂具有储运携带不方便、易霉变以及易酸败等缺点。因此，通常需要将纳米结晶固化成稳定性更为良好的纳米结晶粉末以便于后续的加工、运输以及储存等目的。本文就对各种纳米结晶的固体化方法进行了介绍，包括喷雾干燥、50冷冻干燥、流化床包衣以及喷雾冷冻干燥等等。其中，喷雾干燥与冷冻干燥的是最常用的方[13]法也是其他固化方法的基础，因此，本文又针对这两种方法简要总结了影响纳米结晶粉末性质的因素。1喷雾干燥1.1定义55喷雾干燥是一种已被工业界广泛接受的干燥工艺，是把初始状态含固体的液体通过特殊设计的雾化器雾化后再与干燥介质（通常为环境空气，也可为氮气、过热蒸汽）接触在短时间内完成蒸发干燥而获得干燥的产品。喷雾干燥主要由以4个下部分组成：即料液的输送和[14]雾化、干燥介质的加热、干燥介质和雾滴的接触干燥以及干燥产品从气体介质中的分离。1.2纳米结晶喷雾干燥的影响因素601.2.1处方因素1.2.1.1纳米结晶浓度纳米结晶的浓度是影响纳米结晶喷雾干燥的重要因素，纳米结晶的浓度高，所需要干燥[15]的液体量就越少，干燥的速度就越快。然而，高浓度的纳米结晶粘度通常会比较大，会[16-18]显著降低纳米结晶液的输送和雾化效率，导致雾化液滴粒径较大，水分挥发不完全，使65得粉末的含水量偏高以及产生黏壁的现象，最终导致粉末的产率、流动性以及含药量的降低。1.2.1.2纳米结晶稳定剂稳定剂是纳米结晶不可或缺的成分，通过包裹于纳米结晶表面提供静电排斥以及空间排斥的作用稳定液体态的纳米结晶。在一定范围内，稳定剂浓度越大，稳定效果越好，但并非越多越好。Deng等使用泊洛沙姆F127稳定紫杉醇纳米结晶，发现过量使用稳定剂会形成[19]70胶束，反而不利于纳米晶的稳定。此外，目前常用的稳定剂为聚合物分子（包括HPMC、[20]HPC、PVP、Poloxamer等等），高浓度的稳定剂会显著提高纳米结晶液的粘度，进而降低纳米结晶液的雾化以及干燥效率，导致产品的产率低、含水量超标，稳定性下降；纤维素类高分子稳定剂的溶解速度通常较慢，在纳米结晶复溶时可能会降低其溶解速度；Xie等人-2- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn在喷干甾烯二酮纳米结晶液的过程中发现，稳定剂的玻璃化转变温度对产品的再分散性有一75定影响，在喷干保护剂相同的情况下，处方中具有高玻璃化转变温度稳定剂（HPMC/PVPK30/MCC）的纳米结晶液喷雾干燥后的再分散性要明显优于处方中具有低玻璃化转变温度[21]稳定剂的纳米结晶。1.2.1.3喷干保护剂纳米结晶属于热力学不稳系统，喷干过程中温度以及压力的变化会不可避免的导致纳米80结晶的聚集，因此，在纳米结晶喷雾干燥的过程中需要额外加入适当的喷干保护剂以增加纳米结晶液的稳定性，使得纳米结晶快速的再分散并复到固化前的状态。传统的喷干保护剂主[22]要有小分子糖、糖醇以及水溶性高分子，对于疏水性强的药物，还应适当加入离子型表面活性剂（SDS、SLS等）帮助药物润湿进而使药物再分散。不同的保护剂结构不同，因此，除维持纳米结晶在喷干过程中的稳定性外，喷干保护剂对纳米结晶的产率、吸湿性以及药物85的晶型等也具有不同程度的影响。例如，乳糖具有较强的吸湿性，对于运用乳糖为保护剂所[23]制备的纳米结晶粉末，应在空气湿度较低的环境下储存并采用防潮材料包装；蔗糖、葡萄糖、山梨醇则具有较低的玻璃化转变温度，在喷干的过程容易转变为粘度较大的液晶态，导致纳米结晶喷干粉末大量的黏壁，使得产率降低、流动性下降；甘露醇从水中析出时具有较强的结晶趋势，可能会引发药物的重结晶，而且甘露醇结晶生长的过程可能会对纳米结晶[24]90产生机械力，使其相互靠近并最终结合在一起，上述两种情况均会导致药物的溶解度下降。传统的保护剂存在易吸湿、熔点低以及用量大等诸多缺点，限制了喷干技术在药物纳米结晶固体化过程中的应用，因此科研人员开始寻找新型的喷干保护剂。例如，Azad等人将交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠分别与灰黄霉素共研磨制备了其纳米结晶，并经喷干95将纳米结晶固化。在与甘露醇作为喷干保护剂的制剂进行比较的过程中发现，运用交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠为保护剂的处方溶出速度比运用甘露醇作为保护剂的处方高约20%，但两种保护剂的用量仅为甘露醇用量的十分之一（分别为药物含量的1%和10%），[22]显著提高了纳米结晶粉末的载药量。Dong等人运用黏土材料高岭石同时作为非诺贝特纳米结晶的稳定剂以及喷干保护剂，并以乳糖为保护剂的纳米结晶粉末为参比，粉末吸湿性能100测定实验的结果表明，在相对湿度为50%的条件下，乳糖保护剂组制剂的吸湿性约为黏土[23]保护剂组的1.63倍。Dan等人则运用微晶纤维素-羧甲基纤维素钠同时作为纳米结晶的稳[25]定剂以及喷干保护剂，显著抑制了纳米结晶在喷干过程中的聚集。以上的试验结果表明，采用新型的喷干保护剂后，药物纳米结晶喷干粉末的性质包括吸湿性、再分散性、载药量等均有了有了显著的改善。因此，要获得良好的纳米结晶喷雾干燥105产品，寻找新型的喷干保护剂是将会是必要前提。-3- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn1.2.2工艺因素1.2.2.1干燥介质温度以及体积[15]通常条件下，在一定范围内，升高干燥介质温度可加快干燥速度、提高干燥效率，[26]此外，升高温度可降低纳米结晶液的粘度，有利于纳米结晶液的雾化。然而，对于热敏110型药物，高温可能会导致药物大量降解。同时，对于一些处方中含有玻璃化转变温度和（或）熔点低的辅料（例如Poloxamer、PEG、蔗糖、山梨醇以及葡萄糖等等）的纳米结晶，过高的干燥温度可能会导致喷干粉末的粘度增大，导致黏壁以及粉末的流动性下降，使得纳米结晶粉末的产率降低。此外，对于玻璃化装变温度低的药物，过高的干燥介质温度不仅有可能导致药物大量的黏壁，还有可能导致药物纳米结晶在喷干的过程中融合、聚集在一起，导致115粒径增大。Zuo等人在喷干非诺贝特（熔点约80℃）纳米结晶的过程中发现，喷雾干燥机[27]入口温度由75℃升高至130℃后，药物纳米结晶会大量的聚集。单位时间内干燥介质的体积越大，干燥效果越好。同时，干燥风量越大，在其他条件相同的情况下，所需的干燥温度就越低，对热敏性药物来说，在提高产品的质量方面也有一定的贡献。1201.2.2.2物料流速物料流速即喷雾干燥过程中单位时间内进入干燥室的液体物料量。流速越大，单位时间内所需要的热量就越多，在一定范围内增加纳米结晶液的流速，可提高干燥的速度，但是当流速超出一定值时，干燥介质所提供的热量便不足以使大量的液体完全挥发，会产生黏壁以及纳米结晶粉末含水量超标的现象。1251.2.2.3雾化效率雾化液滴越小，则液体越容易挥发，喷雾干燥的效率越高。但是液滴越小，所得纳米结晶粉末颗粒的平均粒径也越小，流动性就越差，不利于纳米结晶粉末的后续处理。1.3小结上述结果表明，喷干工艺以及纳米结晶的处方对药物纳米结晶喷干粉性质均有不同程度130影响，而且不难发现这些影响产品性质的因素是相互关联、相互影响的。例如，升高温度有利于高粘度纳米结晶的雾化、干燥，但不适用于处方中含有低熔点/玻璃化转变温度组分的纳米结晶；高粘度的纳米结晶喷干时雾化效率虽然不高，但是高粘度可降低纳米结晶在水中的移动速度、抑制纳米结晶的聚集。目前，尚未有研究系统的阐明喷干工艺与纳米结晶处方的相互联系，因此，要将喷雾干燥更加高效、广泛的应用于药物纳米结晶的固体化，全方位135的考察喷干工艺和纳米结晶处方之间的相互联系以及其对喷干产品性质的影响将会是科研、生产人员所要面临的一大课题。2流化床包衣/制粒法流化床包衣/制粒法的干燥原理与喷雾干燥法类似，因此一些影响产品质量的工艺因素也基本相同，在此便不重复介绍。与冷冻干燥与喷雾干燥相比，其最大的特点是所得的产品-4- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn140的流动性好，可直接压片、灌胶囊，但是由于药物需要长时间暴露在热气流中，因此对药物[28]的热稳定性有较高要求。2.1流化床包衣流化床包衣法是用垂直强气流使丸芯（糖丸、纤维素丸等）悬浮在气流中，纳米结晶溶液通过喷嘴喷射于囊心物表面，悬浮的热气流将溶剂挥干，使药物析出并包覆于丸芯表面的145固化方法。与喷雾干燥不同，为保证包衣小丸的上药量以及包衣层的机械强度，纳米结晶的[29]处方中应存在适量可以起到粘合作用的辅料（过多可能会引起包衣小丸之间的粘连）。Kayaert等人运用HPMC和TPGS作为稳定剂制备了萘普生和桂利嗪的纳米结晶，并额外加入HMPC作为保护剂/粘合剂对纳米结晶进行流化床包衣。结果表明，高浓度的稳定剂有利于提高包衣小丸的载药量，且以HPMC为稳定剂的纳米结晶包衣后的载药量要优于以TPGS150为稳定剂的纳米结晶包衣后的载药量，这说明高分子稳定剂在包衣过程中可提供适当的粘合[30]作用。在额外加入HPMC后，小丸的实际载药量均可达理论载药量的90%。Bhakay等人以HPC和/或SDS作为稳定剂制备灰黄霉素纳米结晶，并运用流化床包衣的方式对其进行固化，结果表明，同时运用两种稳定剂制备的纳米结晶包衣后小丸的载药量要高于单独使用一种稳定剂制备的纳米结晶包衣后小丸的载药量，且处方中含有SDS的纳米结晶粉末的再[31]155分散性明显高于处方中只含有HPC纳米结晶粉末的再分散性。2.2流化床制粒传统的流化床制粒法是使药物粉末在自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体由上部（顶喷）或下部（底喷）向流化室内喷入使粉末（基底颗粒）聚结成颗粒的方法。Bose等人将甘露醇和乳糖作为悬浮物，将诺华公司的“化合物A”的纳米结晶液作为制160粒时的粘合剂同时进行制粒以及纳米结晶的固化，并对产品进行了体内外的考察。结果表明，采用流化床制粒法固化纳米结晶液后，药物的晶型、溶出曲线并未显著变化，其体内行为与[32]纳米结晶液的体内行为无显著性差异。Bose等人在后续的工作中还发现，影响产品再分散性最重要的工艺参数为喷雾模式，顶喷法制粒所得的产品的再分散性显著优于底喷发制粒[33]的产品的再分散性。1652.3小结流化床包衣/制粒法最大的特点是所得的产品的流动性好。然而，流化床包衣/制粒法除了对药品的热稳定性有较高要求外，由于小丸/基底颗粒的加入，产品的载药量相比喷雾干燥粉末的会有一定程度的降低，造成制剂终产品的质量、体积过大，增加了生产、运输成本。除此之外，额外加入的粘合剂溶解后可能会导致产品表面液体的粘度升高，导致样品的润湿、170崩解以及溶出缓慢。因此，粘合剂以及小丸/基底颗粒的选择将会是此种固体化方法的关键以及研究热点之一。例如，可以通过尝试运用具有崩解性能的基底颗粒/小丸进行纳米结晶的流化床制粒，以对抗粘合剂用量过大导致的产品崩解缓慢；运用多空的小丸以提高流化床包衣法的载药量。-5- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn3冷冻干燥1753.1定义冷冻干燥又称升华干燥。是指将含水物料冷冻到冰点以下，使水转变为冰，然后在较高真空下将冰转变为蒸气而除去的干燥方法。物料可先在冷冻装置内冷冻，再进行干燥。也可直接在干燥室内经迅速抽成真空而冷冻。升华生成的水蒸气借冷凝器除去。升华过程中所需的汽化热量，一般用热辐射供给。冷冻干燥主要由制冷系统、真空系统、加热系统和控制系180统四个部分组成，与喷雾干燥相比，冷冻干燥过程是在很低的温度下进行，而且基本隔绝了空气，因此适用于热敏性以及易氧化的药物（抗生物、蛋白质、DNA等）的固体化，但是冷冻干燥的费用较高，因此难于广泛应用。3.2纳米结晶冷冻干燥的影响因素3.2.1处方因素1853.2.1.1纳米结晶液的浓度与喷雾干燥不同，冷冻干燥是在物料冻结的状态下完成，物料的物理结构和分子结构变[34]化极小，因此冷冻干燥的产品多为多空的骨架结构，此种结构有利于药物的润湿与再分[35]散。纳米结晶液的浓度高，冻干后其骨架的密度、完整度就高，机械强度就越高，有利于储存以及后续加工。然而，高浓度的纳米结晶液的结构更加紧密、粘度更高，可能会导致190在冻干过程中水蒸气溢出可能会不完全，会使得产品冻干后因潮解而萎缩、冻干粉骨架结构遭到破坏。此外，相比低浓度的纳米结晶液，高浓度的纳米结晶液在冻干的过程中也更加容[36]易聚集，不利于纳米结晶冻干粉的溶出。3.2.2.2纳米结晶的稳定剂除对纳米结晶液的稳定性以及粘度具有影响外，稳定剂对纳米结晶在冻干过程中的稳定195性以及纳米结晶粉末的稳定性具有重要作用。BEIROWSKI等人运用不同浓度的Poloxamer338以及CremophorEL分别作为稳定剂制备了四种药物的纳米结晶，之后对纳米结晶进行了冻干。结果表明，在冷冻干燥的过程中，高浓度的稳定剂有利于维持纳米结晶在冻干过程中的稳定性、抑制结晶的聚集，这主要是由于高浓度的稳定剂所产生的空间位阻更大，使得[35]纳米结晶之间的距离更远，以及多余的稳定剂也可充当冻干保护剂的角色所造成的。在200接下来的冻干粉末的稳定性试验中，以Poloxamer338为稳定剂的纳米结晶冻干粉在储存三个月后粒径的变化并不明显，而以CremophorEL为稳定剂的纳米结晶冻干粉末在储存三个月后粒径明显增大。这主要在常温下稳定剂的存在形式有关，CremophorEL在常温下为液态，增加了纳结晶颗粒的移动性，导致纳米结晶冻干粉的稳定性下降。在以Tween为稳定剂的试验中，也获得了类似的结果。2053.2.2.3冻干保护剂冷冻干燥存在冷冻和干燥两个过程，纳米结晶用该法固化时存在冷冻损伤和干燥损伤，因此需要加入适当的冻干保护剂维持纳米结晶的稳定性。deWaard等人的研究表明，冷冻[37]速率及药物/冻干保护剂比例能影响冷冻干燥后粉末的再分散性能。快速冷冻和较低的药物/冻干保护剂比例能加快成核速率，从而得到结晶小、团聚少的产品。除了冻干保护剂的[21]210量外，冻干保护剂与药物、稳定剂之间的相互作用也是维持纳米结晶稳定性的重要因素。-6- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn因此，不合适的冻干保护剂不仅无法抑制纳米结晶的聚集，而且对聚集还有促进作用。例如，Bernard等人在冻干伊曲康唑纳米结晶的过程中发现，蔗糖作为保护剂不仅无法抑制还会加剧伊曲康唑纳米结晶的聚集，且加入蔗糖的量越多，纳米结晶聚集的就越严重。最后，Bernard[36]选用微晶纤维素作为冻干保护剂获得了良好的冻干效果。2153.2.2工艺因素3.2.2.1预冻速度大量研究表明，冷冻干燥预冻时的降温速度对纳米结晶冻干粉产品的再分散性具有显著影响。这主要与降温过程中纳米结晶颗粒（Vn）、冻干保护剂分子（Vp）的迁移速度以及纳[38,39]米结晶液中冰晶（V）的生长速度有关。根据相分离理论（如图1），在预冻阶段，纳220米结晶液中的水会逐渐形成冰晶核且冰晶会沿着温度下降的方向生长（冰晶生长的速度与预冻时的降温速度有关），生长的冰晶对纳米结晶、保护剂分子具有排斥作用，因此会逐渐形成冰相以及浓缩溶质相两相。当纳米结晶和冻干保护剂的移动速度相近时，则所形成的冷冻浓缩溶质相的组成也较为均一，此时提高预冻的速度有利于纳米结晶的再分散（图1a、c）。但是，当纳米结晶的移动速度与冻干保护剂的移动速度存在差异时，移动较慢的的组分会被225固定在冰晶相中，而移动较快的组分则会进入冻浓缩溶质相，最终导致冻干保护剂于药物纳米结晶的分离，此时提高预冻速度则会达到相反的效果（图1b、d）。-7- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn图1纳米结晶冷冻期间结构变化以及组分迁移示意图Fig.1Schematicillustrationofstructuredevelopmentandcomponentsmigrationduringthefreezingof230nanocrystals3.2.2.2预冻温度[40]通常认为，预冻温度最好在浓缩溶质相的玻璃化转变温度以下，在此种温度下形成的玻璃态结构（glassystructure）能使纳米结晶的移动能力被降至最低，可有效抑制纳米结[41]晶的聚集。但是，BEIROWSKI等人的研究表明，当纳米结晶处方中有合适种类及用量的235稳定剂以及冻干保护剂时，预冻温度高于冷冻浓缩溶质的玻璃化转变温度时也可有效的抑制[42]纳米结晶的聚集。然而，随着预冻温度的升高，并当预冻的温度高于纳米结晶制剂的塌陷温度后（通常条件下，物质的塌陷温度要比玻璃化转变温度高2~5℃），冻干产品的骨架结构会有皱缩或塌陷的现象，会导致冻干粉末复溶时间增加。此外，预冻的温度一般应降至纳米结晶制剂共熔点以下10~20℃，否则不仅可能会导致纳米结晶制剂在低温下的液化、纳240米结晶之间的聚集，还可能会导致在加热过程中纳米结晶液沸腾、喷瓶，使制剂的结构遭到破坏。-8- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn3.3小结冷冻干燥与喷雾干燥是目前最常用的两种纳米结晶的固体化方法，上述研究结果表明，相比于喷雾干燥，纳米结晶冷冻干燥的工艺与处方之间的联系以及其对产品性质的影响研究245的更加透彻，然而，冷冻干燥所需的时间较长、成本较高，其在工业上的发展受到严重的限制。因此，如何缩短纳米结晶冷冻干燥的时间以及降低成本将会是纳米结晶冷冻干燥的一个发展趋势。4喷雾冷冻干燥喷雾冷冻干燥是一种先将液体产品雾化，通过与冷的介质（如液氮、冷气流）接触使其250冻结成冰颗粒，再将冻结的颗粒脱水干燥成粉体的过程。其综合了喷雾干燥和冷冻干燥的优点，而又有效的避免了两者的缺点。相对于冷冻干燥，喷雾冷冻干燥操作所需时间更短、能耗更低，雾化后直接冻结形成的颗粒球形度非常好，因此干燥出来的样品流动性非常好，适用于易黏壁物料的干燥。Niwa等人运用喷雾冷冻干燥固化了苯妥英纳米结晶，产品再分散性良好，且冻干颗粒的粒径以及球形度随着药物纳米结晶液的浓度上升，大大改善了产品的[43]255流动性。5其他干燥方法Laaksonen等人应用气溶胶反应器（aerosolflowreactor）固体化吲哚美辛纳米结晶。固体化前向纳米结晶液中加入适量甘露醇和亮氨酸，经气溶胶反应器固化后，所得到的产品是以甘露醇为骨架、亮氨酸为包衣材料的微米级颗粒（>2μm），流动性显著提高，遇水后再[44]260分散性良好、药物溶出可达到90%。此外，Kim等人湿法研磨制备了萘普生、伊曲康唑[26]等五种难溶性药物的纳米结晶，采用真空、对流干燥的方式对药物纳米结晶进行固体化。6总结与展望纳米结晶技术是一种有效的提高难溶性药物口服生物利用度的制剂技术，在近年来得到®®®®®®了长足的发展，目前已经有Rapamune、Emend、Tricor、MegaceES、Triglide、Avinza、®®TM265FocalinXR、RitalinLA和ZanaflexCapsules等多个产品上市。如何高效迅速的获得具有良好流动性、再分散性、载药量以及稳定性等性质的纳米结晶粉末是该领域研究的重点与难点。本文对常用的纳米结晶固体化方法及其特点进行了介绍，喷雾干燥与冷冻干燥技术是最为常用的技术，但是所得到的产品流动性通常较差；流化床制粒/包衣产品流动性好，但是对药物的热稳定性要求较高；喷雾冷冻干燥有效的解决了产品的流动性问题以及药物热敏性270的问题，但是对仪器设备的要求较高。从处方角度考虑，稳定剂以及保护剂（以下合称“辅料”）是纳米结晶粉末中的必要成分，对纳米结晶粉末的性质也具有决定性作用，这主要由辅料自身性质及其与药物的相互作用所决定。运用现代化表征仪器，辅料自身性质特点（熔点、吸湿性等）可较为简单的获得。然而，不同的辅料与药物的作用方式可能不同，相同的辅料在不同浓度、不同固体化方法中、不同的工艺参数条件下与药物的作用方式也可能不同，275因此可能会导致固体化产品具有截然不同的性质。目前尚未有研究对辅料与药物分子间作用机制进行系统的研究，因此目前纳米结晶固体化的方法以及辅料选择多以经验、宏观指标为-9- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn主。相信随着计算机分子模拟技术以及表征技术的进步，纳米结晶固体化过程中辅料与药物之间的相互作用机制会被逐渐阐明，并用于有的放矢地指导药物纳米结晶的固体化以更好地发挥纳米结晶技术的潜力、扩大其市场规模。280[参考文献](References)[1]V.P.Shah,G.L.Amidon.GLAmidon,H.Lennernas,VPShah,etal.ATheoreticalBasisforaBiopharmaceuticDrugClassification:TheCorrelationofInVitroDrugProductDissolutionandInVivo285Bioavailability,PharmRes12,413-420,1995-BackstoryofBCS,AapsJournal[J],2014,16:894-898.[2]T.Takagi,C.Ramachandran,M.Bermejo,etal.Aprovisionalbiopharmaceuticalclassificationofthetop200oraldrugproductsintheUnitedStates,GreatBritain,Spain,andJapan,Molecularpharmaceutics[J],2006,3:631-643.[3]E.Sawicki,J.H.Schellens,J.H.Beijnen,etal.Inventoryoforalanticanceragents:Pharmaceuticalformulation290aspectswithfocusonthesoliddispersiontechnique,Cancertreatmentreviews[J],2016,50:247-263.[4]P.S.Lima,A.M.Lucchese,H.G.Araujo-Filho,etal.Inclusionofterpenesincyclodextrins:Preparation,characterizationandpharmacologicalapproaches,Carbohydratepolymers[J],2016,151:965-987.[5]D.D.Gadade,S.S.Pekamwar.PharmaceuticalCocrystals:RegulatoryandStrategicAspects,DesignandDevelopment,Advancedpharmaceuticalbulletin[J],2016,6:479-494.295[6]Y.Miao,J.Sun,G.Chen,etal.Enhancedoralbioavailabilityoflurasidonebyself-nanoemulsifyingdrugdeliverysysteminfastedstate,Drugdevelopmentandindustrialpharmacy[J],2016,42:1234-1240.[7]A.Dolenc,J.Kristl,S.Baumgartner,etal.Advantagesofcelecoxibnanosuspensionformulationandtransformationintotablets,Internationaljournalofpharmaceutics[J],2009,376:204-212.[8]C.Y.Shen,R.S.Li,B.D.Shen,etal.Influenceofdrugphysicochemicalcharacteristicsoninvitrotransdermal300absorptionofhydrophobicdrugnanosuspensions,Drugdevelopmentandindustrialpharmacy[J],2015,41:1997-2005.[9]S.K.Singh,K.K.Srinivasan,K.Gowthamarajan,etal.Investigationofpreparationparametersofnanosuspensionbytop-downmediamillingtoimprovethedissolutionofpoorlywater-solubleglyburide,Europeanjournalofpharmaceuticsandbiopharmaceutics:officialjournalofArbeitsgemeinschaftfur305PharmazeutischeVerfahrenstechnike.V[J],2011,78:441-446.[10]Y.Hou,J.Shao,Q.Fu,etal.Spray-driednanocrystalsforahighlyhydrophobicdrug:Increaseddrugloading,enhancedredispersity,andimprovedoralbioavailability,Internationaljournalofpharmaceutics[J],2017,516:372-379.[11]B.VanEerdenbrugh,L.Froyen,J.VanHumbeeck,etal.Dryingofcrystallinedrugnanosuspensions-The310importanceofsurfacehydrophobicityondissolutionbehavioruponredispersion,EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences[J],2008,35:127-135.[12]Q.Ma,H.Sun,E.Che,etal.Uniformnano-sizedvalsartanfordissolutionandbioavailabilityenhancement:influenceofparticlesizeandcrystallinestate,Internationaljournalofpharmaceutics[J],2013,441:75-81.[13]B.VanEerdenbrugh,L.Froyen,J.VanHumbeeck,etal.Dryingofcrystallinedrugnanosuspensions-the315importanceofsurfacehydrophobicityondissolutionbehavioruponredispersion,Europeanjournalofpharmaceuticalsciences:officialjournaloftheEuropeanFederationforPharmaceuticalSciences[J],2008,35:127-135.[14]黄立新,周瑞君,A.S.Mujumdar.近年来喷雾干燥技术研究进展和展望[J].干燥技术与设备,2008(1):3-8.320[15]涂亮星,胡凯莉,奉建芳.口服药物纳米结晶的研究进展[J].中国医药工业杂志,2015,46(4):396-403.[16]T.Niwa,H.Shimabara,M.Kondo,etal.Designofporousmicroparticleswithsingle-micronsizebynovelsprayfreeze-dryingtechniqueusingfour-fluidnozzle,Internationaljournalofpharmaceutics[J],2009,382:88-97.[17]T.L.Durli,F.A.Dimer,M.C.Fontana,etal.Innovativeapproachtoproducesubmicrondrugparticlesbyvibrationalatomizationspraydrying:influenceofthetypeofsolventandsurfactant,Drugdevelopmentand325industrialpharmacy[J],2014,40:1011-1020.[18]S.Alaei,E.Ghasemian,A.Vatanara.Spraydryingofcefiximenanosuspensiontoformstabilizedandfastdissolvingpowder,PowderTechnol[J],2016,288:241-248.[19]J.Deng,L.Huang,F.Liu.Understandingthestructureandstabilityofpaclitaxelnanocrystals,Internationaljournalofpharmaceutics[J],2010,390:242-249.330[20]B.VanEerdenbrugh,J.Vermant,J.A.Martens,etal.Ascreeningstudyofsurfacestabilizationduringtheproductionofdrugnanocrystals,Journalofpharmaceuticalsciences[J],2009,98:2091-2103.[21]Y.Xie,Y.Ma,J.Xu,etal.Rolesofcryo/thermalstrengthforredispersibilityofdrugnanocrystals:arepresentativestudywithandrographolide,Archivesofpharmacalresearch[J],2016,39:1404-1417.[22]M.Azad,C.Arteaga,B.Abdelmalek,etal.Spraydryingofdrug-swellabledispersantsuspensionsfor335preparationoffast-dissolving,highdrug-loaded,surfactant-freenanocomposites,Drugdevelopmentandindustrialpharmacy[J],2015,41:1617-1631.[23]Y.Dong,W.K.Ng,J.Hu,etal.Clayasamatrixformerforspraydryingofdrugnanosuspensions,-10- 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