牙髓再生治疗术研究新进展.pdf 7页

'中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn#牙髓再生治疗术研究新进展*杨惠，潘红颖（四川大学华西口腔医学院）5摘要：传统的牙髓疾病治疗方法为根管治疗术，通过清除根管内感染组织、充填封闭根管系统来维持牙齿咀嚼功能。但术后易导致牙体硬组织发生折裂，同时根充材料也容易引起宿主免疫排斥反应。随着组织工程学和细胞生物学的发展，新型牙髓再生术逐渐成为牙髓疾病的潜在治疗方案。该技术综合运用干细胞、生物活性因子和生物支架材料再生富含血管、神经10的具有牙髓活力和牙本质分泌功能的牙髓组织。本文将对牙髓再生术的发生、发展、现有技术和研究展望进行综述。关键词：牙髓再生术；组织工程技术；细胞归巢；血管再生中图分类号：R78115CurrentresearchfrontierofendodonticregenerationapproachesYangHui,PanHongying(WestChinaSchoolofStomatology,SichuanUniversity)Abstract:Rootcanaltreatment(RCT),asaconventionaltreatmentmethodofpulpalinflammatory20diseases,throughinfectedtissueremoval,rootcanalobturation,isusedtomaintaintheteethmasticatoryfunction.However,toothfracturecombinedwithhostimmunereactionsoccursafterRCT.Withtherapiddevelopmentoftissueengineeringandcellbiology,endodonticregenerationbecomesthepromisingnewstrategyfortreatmentsofpulpaldiseases.Endodonticregenerationmakesuseofstemcells,biologicalgrowthfactorsandscaffoldstoformalivetoothwithvitalpulpaltissue25consistingofvascularsystemandnerves,togetherwiththefunctionofdentinformation.Therefore,thisreviewfocusesonthedevelopmentofendodonticregeneration,currentbreakthroughandchallengesinfutureresearches.Keywords:endodonticregeneration;tissueengineering;cellhoming;revascularization300引言传统的根管治疗术（RCT，rootcanaltreatment）是将牙体硬组织内感染的牙髓组织移除，同时清除根管内感染牙本质，根管消毒后充填入根充糊剂和牙胶尖封闭根管系统。据报道，[1]根管治疗术后成功率高达78%-98%，但远期效果有所下降。牙髓软组织内富含血管、神经、35DPSCs、免疫调节细胞等，为牙体硬组织输送营养物质和发挥免疫防御修复功能。当牙髓软组织被清除后，牙体硬组织失去营养来源，逐渐变干、变薄、变脆，导致牙折和远期根管治疗失败，而根充材料也可能会引发部分患者的免疫反应。同时，根管治疗对于牙齿发育过程中因感染或创伤造成牙根发育中止、根尖孔未闭的牙齿，远期疗效也不理想。因此，基于根管治疗术的缺点和不足，牙髓再生治疗术可能成为新型根管治疗手段，并在近年来受到密切40关注，发展迅速。牙髓再生术是结合传统根管治疗术和新型生物治疗术于一体、综合运用组织引导再生基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金（20130181120092）和四川省科技厅科技支撑项目（2013SZ0036）资助作者简介：杨惠（1983-），女，讲师，主要研究方向：牙髓牙本质复合体损伤修复.E-mail:604882378@qq.com-1- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn术、组织工程技术和细胞生物学技术的一项新型治疗手段，将感染牙体牙髓组织清除后，刺激牙髓牙本质复合体内细胞修复再生，形成天然自体损伤修复屏障。因此，本文将对牙髓再生治疗术的发生、发展、研究新进展和展望进行综述。451牙髓再生术起源1952年Hermann医生首次报道类牙髓再生治疗，在活髓牙髓切断术后覆盖氢氧化钙来[2]刺激牙髓的再生和修复。之后，在1961年，Nygaard-OstbyB医生进一步提出，血凝块形[3]成对于牙髓再生至关重要。其临床试验发现所有患者的牙髓病症状在治疗后2周左右消失，再生组织内未检测到病原物，部分病例出现根尖孔缩小闭合。组织切片鉴定结果显示，根管50内形成含有岛状矿化物的结缔组织。由于牙髓组织也是结缔组织，因此该方法被认为奠定了根管牙髓再生的可能性，后续不断演化应用，形成现代牙髓血管再生术。在后续试验中，研究者开始尝试使用抗生素消毒结合根管内刺激出血，结果显示80%样本牙体内生成结缔组[4]织，51%样本出现细胞性牙骨质。[5]现代牙髓再生术开始于2001年。Iwaya等尝试使用环丙沙星和甲硝唑混合消毒、反复55清理感染牙髓组织、配合使用vitapex（一种氢氧化钙糊）共同刺激牙髓再生。在2003年，[6]Banchs和Trope采用三联抗生素（环丙沙星、甲硝唑和米诺环素）进一步优化Iwaya法，缩短了患者来访次数，治疗过程可以在两次结束，术后牙髓活力测试阳性。随着细胞生物学和组织工程学的迅猛发展，现代牙髓再生术又有了新的进展和突破。2现代牙髓再生术602.1引导性组织再生术---牙髓血管化再生[7]Diogenes等在2013年提出血管化再生的标准流程：1）初诊。包含确立根管通道、次氯酸钠和生理盐水冲洗、根管内封药如氢氧化钙消毒。2）复诊。若根尖周炎症消失、窦道愈合、叩诊无异样，可进行下一步操作，包括根管内引血至釉牙骨质界，凝血块上方根管口放置诱导剂，如三氧化矿物聚合体（MTA）、BCSealer等，然后使用玻璃离子垫底，树脂65封闭。否则此次根管内消毒使用三联抗生素封药（环丙沙星、甲硝唑和米诺环素），待症状消失后再进行下一步治疗。第三个月、第六个月、一年后随访，以后每年随访一次直到术后四年。但是，该学者并未对牙髓血管再生术成功的关键因素和技巧做清晰明确的强调和解释。牙髓血管再生术病例报告目前较多，大部分结果显示术后根尖孔收缩、闭合，根管壁增厚，术后牙髓活力测试反应阳性。然而，该方法也有很多不足：1）再生软组织并非真正的[8,9]70牙髓组织，而以纤维结缔组织为主，矿化碎片结构类似牙骨质。2）引流至根管的血液高表达CD73和CD105，富含间充质干细胞，但是干细胞的来源和浓度尚不可控制。3）根管[10]口封药对干细胞具有刺激，次氯酸钠残留可以抑制间充质干细胞成牙本质向分化。尽管如此，牙髓血管化再生仍然被认为是牙髓再生治疗的里程碑，而血液中间充质干细胞的检测-2- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn和发现，为组织工程技术再生牙髓组织提供了可行性。752.2组织工程技术组织工程技术是利用细胞、诱导因子和支架来实现组织再生的一种方法。牙髓血管再生术的研究结果表明利用干细胞进行牙髓软组织再生具有巨大的前景和可行性。动物实验结果已经发现应用干细胞能够实现牙髓软组织和牙髓牙本质复合体的再生。2.2.1干细胞80大量体内、外实验已经证实多种牙源性干细胞和非牙源性干细胞均具有较强的牙髓再生能力。[11]在2000年，Gronthos等首次在人牙髓组织中分离提取牙髓干细胞（DPSCs，dentalpulpstemcells)，并和人骨髓间充质干细胞进行生物学性状和功能的比较分析。结果显示，人DPSCs具有较强的干性和多向分化潜能；裸鼠体内移植后形成类牙髓牙本质复合体样结构；85体外成牙诱导后高表达牙本质涎蛋白、碱性磷酸酶、胶原蛋白等牙本质标记物。随后的研究表明，DPSCs可以分化为成脂、成骨、成软骨细胞、神经细胞和内皮细胞等。由于DPSCs[12,13]容易获得，是自体其他器官如肝脏、肾脏等组织工程修复的良好细胞供给来源。牙源性其他干细胞，还包括根尖周分离培养获得的牙囊干细胞（SCAP,stemcellsofapicalpapilla)、脱落乳牙干细胞（SHED,stemcellsofhumanexfoliateddeciduousteeth）和牙90周膜干细胞（PDLSCs,periodontalligamentstemcells）。他们均被证明具有很强的牙髓再生能力。SCAP来源于发育未完成牙齿的根尖牙囊区，高表达干性标志物STRO-1，CD34和[14]CD146，具有迁移、多向分化和矿化等功能。与DPSCs相比，其增殖和矿化能力更强。SHED来自脱落乳牙内残存的牙髓组织，跟DPSCs相比，其体外增殖和矿化速率更高，体[15,16]内成骨诱导和成神经诱导能力更强。PDLSCs分离培养自人牙周膜组织，具有很强再生95能力，但更易分化为根尖周组织，如牙周膜软组织、牙骨质样硬组织、骨组织、胶原形成细[17]胞等。PDLSCs迁移、增殖、分化等能力随年龄增加而下降。虽然上述几种干细胞均有很强的再生能力，但是在脱离含矿化诱导因子的支架和培养基情况下，这些细胞无法分化成为[18]矿化组织。骨髓间充质干细胞（BMSCs,bonemarrowstromalcells）来源于骨髓基质，也存在于颌100骨和牙槽骨内，可分化为神经细胞、脂肪细胞、成骨细胞、内皮细胞等。将BMSCs移植到裸鼠体内，不同于DPSCs形成类牙髓牙本质复合体，BMSCs形成类骨样结构，伴有筛状骨[11]和血窦，并包含脂肪成分。脂肪组织来源干细胞（ADSCs,adiposetissuederivedstemcells）高表达牙本质标志物牙本质涎蛋白，体外分化诱导可形成牙蕾状结构和牙髓样组织，但其矿[19]化物形成能力弱于DPSCs。1052.2.2生物因子生物因子是细胞通过自分泌、旁分泌或胞外基质分泌的生物活性分子，可以调控细胞的增殖、凋亡、迁移、分化等生物学行为。目前在组织工程领域应用比较广泛的诱导因子主要-3- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn包括如下一些。转化生长因子β家族（TGFβ，transforminggrowthfactorβ）是对成牙本质向分化[19]110和牙本质基质分泌至关重要的一类调节蛋白。活化的TGFβ1参与调控成牙本质细胞的分化、牙本质基质分泌、牙发育和组织损伤修复。TGFβ另一家族成员骨形成蛋白（BMPs，bonemorphogenicproteins）也是牙髓生物学中的重要调节分子。BMP4和BMP5参与成釉细胞分化，BMP2、BMP4、BMP6、BMP11参与成牙本质细胞分化，BMP2还参与调节成牙本[20-22]质细胞的终末分化。研究发现BMP蛋白家族还在SHED和DPSCs分化为成牙本质细[10,23]115胞过程中发挥了重要作用。溶血磷脂家族是另一类调控牙髓细胞损伤修复的关键分子，可通过Rho/ROCK、Rho/mDia、Wnt、MAPK等多条信号通路调节DPSCs的迁移、分化、[19]细胞骨架形态、细胞间连接等实现调控牙髓损伤修复的功能。血管再生是组织再生不可或缺的部分。牙本质基质中高表达血小板来源生长因子（PDGF-AB,plateletderivedgrowthfactor）、血管内皮生长因子（VEGF,vascularendothelial120growthfactor）、成纤维细胞生长因子（FGF,fibroblastgrowthfactor）、胎盘生长因子（PIGF，[24]placentagrowthfactor）和表皮生长因子（EGF,epidermalgrowthfactor）。这些生长因子均可在体外调控牙髓细胞的血管再生功能，研究发现复合VEGF的牙磨片可以上调微血管[25,26]形成密度。尽管许多生长因子已被相继报道在牙髓再生中参与调节细胞活力、血管再生、牙髓软组125织再生、牙本质基质分泌和神经再生等，但如何应用生长因子的协同作用促进牙髓组织的定向再生亟需进一步研究，而生物支架的应用使组织定向再生得以实现。2.2.3支架支架是为干细胞营造再生微环境的三维结构空间，理想的支架除了可以提供再生所必须的诱导因子、胞外基质和细胞微环境外，还应具有良好的生物相容性和降解性。目前使用的130支架主要包括天然支架和合成支架。天然支架可以从胞外基质成分中分离培养，如糖胺聚糖、[27,28]壳聚糖、胶原蛋白、多糖等。牙髓血管再生术中，血凝块和牙本质碎片就是天然支架的[29,30]一种。合成支架通常是由可降解的聚酯如聚乳酸、聚乙醇酸或聚己内酯等形成。大量研究表明，富含血小板的血浆(pateletrichplasma,PRP)和纤维蛋白(plateletrichfibrin,PRF)是最适合人类牙齿再生的支架。该支架应用后可形成牙髓样组织、减轻牙髓根尖[31-33]135周病症状、促进病变愈合和牙根发育。但也有研究表明PRP支架促进牙髓再生效果与[34]传统血凝块无显著差异。近年来纳米科技和3D打印技术迅猛发展，应用二者制造的支架材料在力学传导、表面结构、胞外微环境等方面都表现出显著优势。二者在细胞增殖、分化、信号通路活化等生物、[35]力学和化学信号调控方面具有更强的可操控性和预见性。纳米纤维支架可以通过表面处140理、分子组装、3D复合架构、热处理等方式诱导相分离（phaseseparation)，更真实的模拟[35]胞外基质复杂的空间动态环境。静电处理支架可以有效控制支架纤维直径（纳米至微米范围）、纤维形态和空间结合方式。纳米纤维支架还可以与生物活性颗粒和药物制剂联合应-4- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn用。研究表明，纳米材料可以有效地将特定数量的抗生素传送到根尖区，以达到控制根尖感染和消毒病变区域的目的，同时还可避免抗生素对干细胞的危害。高效液相色谱分析结果显[36-38]145示，纳米支架缓释药物虽然浓度更低，但是消毒效果优于传统的糊剂。水凝胶聚合物是另外一种新兴纳米生物支架材料，可以通过液体注射的方式为细胞提供基质支撑。水凝胶注射前为液体，注射后通过分子组装形成非共价键产生胶状支架结构。水凝胶由于其液体形态，非常易于复合使用多效生物因子如FGF、VEGF等调控细胞增殖和分[39][39-40]化，并在形成类牙髓-牙本质复合结构后降解。尽管水凝胶的使用使得牙髓再生术操150作更为便捷，但是水凝胶的孔径、维持时间和在根管的形成速率等仍需要进一步研究。2.3细胞归巢再生术与组织工程学再生术相比，细胞归巢再生术通过诱导自体干细胞迁移到损伤区域，发挥组织再生功能。该法可以避免人源性细胞的体外分离培养。[41]Kim等研究结果显示，人牙齿根管内综合运用胶原支架复合生物活性分子（VEGF、155PDGF或bFGF协同NGF和BMP7)后，移植到小鼠体内，3周后可见牙髓-牙本质复合结构[42]形成，在原人牙本质区域可见新生牙本质形成。Kim等也证明，在与牙齿解剖结构类似形状的生物支架内复合SDF1、BMP7和Ⅰ型胶原溶液，可以形成富含血管结缔组织的牙髓[43]软组织，更重要的是在牙齿结构周围出现牙周膜样软组织和新生牙槽骨组织。Yang等最新研究结果表明，复合SDF-1α的胶原支架，与血凝块支架组比，能更好地形成牙髓-牙本160质复合结构，并实现血管神经组织再生，而血凝块支架对照组内无矿化组织的形成。细胞归巢再生术虽然优势显著，但归巢细胞的来源仍是一个需要解决的问题。现有研究表明归巢再生术来源细胞非常复杂，包含了DPSCs、根尖周组织干细胞、骨髓间充质干细胞以及血液来源干细胞等。以上细胞虽然已被广泛证明在特定环境下可单独用于牙髓组织工程学再生，但是不明细胞来源和成分配比可导致归巢再生形成的组织结构出现变性和不可165控，进而导致再生组织的功能异常。因此，如何优化组合不同的信号通路和调控细胞功能是归巢再生术需要解决的关键问题。3牙髓再生术瓶颈和展望现代牙髓再生技术已经进入到临床生物治疗的前期阶段，无论是组织工程学移植牙髓再生还是自体干细胞/前体干细胞归巢再生，均需要重视三项临床操作：1）根管内消毒和根尖170孔扩大；2）生物支架复合多效生长因子的应用；3）常规术后随访确诊再生组织活力和性状。对于根管内消毒，EndoVac根尖无压力冲洗系统可以有效帮助根尖区消毒，减轻药物制剂对干细胞的损伤刺激。尽管如此，药物消毒剂对干细胞再生功能的损伤程度和机制仍然需要进一步阐明。对于根尖孔，适合再生的合理根尖孔大小需要临床生物学研究进行确定。根尖孔应该在保证再生组织血液营养供给和干细胞来源供给的情况下越小越好。对于支架和生物因175子的组合筛选，应该在促进含血管和神经的牙髓软组织再生的同时，尽量减少类骨质矿化结构的形成，支架应该充分考虑其临床可操控性和应用性。最后，随访必须尽可能密切且全面，-5- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn以确保再生组织发挥正常功能，避免坏死、囊肿、感染、癌症等副作用的发生。[参考文献](References)180[1]NgYL,MannV,GulabivalaK.Toothsurvivalfollowingnon-surgicalrootcanaltreatment:asystematicreviewoftheliterature[J].IntEndodJ.2010;43(3):171-189.[2]HermannBW.[Onthereactionofthedentalpulptovitalamputationandcalxylcapping][J].[ArticleinUndeterminedLanguage]DtschZahnarztlZ.1952;7(24):1446-1447.[3]OstbyBN.Theroleofthebloodclotinendodontictherapy.Anexperimentalhistologicstudy[J].ActaOdontol185Scand.1961;19:324-353.[4]Nygaard-OstbyB,HjortdalO.Tissueformationintherootcanalfollowingpulpremoval[J].ScandJDentRes.1971;79(5):333-349.[5]IwayaSI,IkawaM,KubotaM.Revascularizationofanimmaturepermanenttoothwithapicalperiodontitisandsinustract[J].DentTraumatol.2001;17(4):185-187.190[6]BanchsF,TropeM.Revascularizationofimmaturepermanentteethwithapicalperiodontitis:newtreatmentprotocol[J]?JEndod.2004;30(4):196-200.[7]DiogenesA,HenryMA,TeixeiraFB,etal.Anupdateonclinicalregenerativeendodontics[J].EndodTop2013;28:2-23.[8]BecerraP,RicucciD,LoghinS,etal.Histologicstudyofahumanimmaturepermanentpremolarwithchronic195apicalabscessafterrevascularization/revitalization[J].JEndod.2014;40(1):133-139.[9]MartinG,RicucciD,GibbsJL,etal.Histologicalfindingsofrevascularized/revitalizedimmaturepermanentmolarwithapicalperiodontitisusingplatelet-richplasma[J].JEndod.2013;39(1):138-144.[10]CasagrandeL,DemarcoFF,ZhangZ,etal.Dentin-derivedBMP-2andodontoblastdifferentiation[J].JDentRes.2010;89(6):603-608.200[11]GronthosS,MankaniM,BrahimJ,etal.Postnatalhumandentalpulpstemcells(DPSCs)invitroandinvivo[J].ProcNatlAcadSciUSA.2000;97(25):13625-13630.[12]ZhangW,WalboomersXF,VanKuppeveltTH,etal.Invivoevaluationofhumandentalpulpstemcellsdifferentiatedtowardsmultiplelineages[J].JTissueEngRegenMed.2008;2(2-3):117-125.[13]JoYY,LeeHJ,KookSY,etal.Isolationandcharacterizationofpostnatalstemcellsfromhumandental205tissues[J].TissueEng.2007;13(4):767-773.[14]BakopoulouA,LeyhausenG,VolkJ,etal.Comparativeanalysisofinvitroosteo/odontogenicdifferentiationpotentialofhumandentalpulpstemcells(DPSCs)andstemcellsfromtheapicalpapilla(SCAP)[J].ArchOralBiol.2011;56(7):709-721.[15]MiuraM,GronthosS,ZhaoM,etal.SHED:stemcellsfromhumanexfoliateddeciduousteeth[J].210ProcNatlAcadSciUSA.2003;100(10):5807-5812.[16]WangX,ShaXJ,LiGH,etal.Comparativecharacterizationofstemcellsfromhumanexfoliateddeciduousteethanddentalpulpstemcells[J].ArchOralBiol.2012;57(9):1231-1240.[17]SeoBM,MiuraM,GronthosS,etal.Investigationofmultipotentpostnatalstemcellsfromhumanperiodontalligament[J].Lancet.2004;364(9429):149-155.215[18]YangZH,ZhangXJ,DangNN,etal.Apicaltoothgermcell-conditionedmediumenhancesthedifferentiationofperiodontalligamentstemcellsintocementum/periodontalligament-liketissues[J].JPeriodontalRes.2009;44(2):199-210.[19]MurrayPE,Garcia-GodoyF,HargreavesKM.Regenerativeendodontics:areviewofcurrentstatusandacallforaction[J].JEndod.2007;33(4):377-390.220[20]SmithAJ,MatthewsJB,HallRC.Transforminggrowthfactor-beta1(TGF-beta1)indentinematrix.Ligandactivationandreceptorexpression[J].EurJOralSci.1998;106Suppl1:179-184.[21]AbergT,WozneyJ,ThesleffI.Expressionpatternsofbonemorphogeneticproteins(Bmps)inthedevelopingmousetoothsuggestrolesinmorphogenesisandcelldifferentiation[J].DevDyn.1997;210(4):383-396.[22]NakashimaM,ReddiAH.Theapplicationofbonemorphogeneticproteinstodentaltissueengineering[J].Nat225Biotechnol.2003;21(9):1025-1032.[23]DemarcoFF,CasagrandeL,ZhangZ,etal.Effectsofmorphogenandscaffoldporogenonthedifferentiationofdentalpulpstemcells[J].JEndod.2010;36(11):1805-1811.[24]Roberts-ClarkDJ,SmithAJ.Angiogenicgrowthfactorsinhumandentinematrix[J].ArchOralBiol.2000;45(11):1013-1016.230[25]BronckaersA,HilkensP,FantonY,etal.Angiogenicpropertiesofhumandentalpulpstemcells[J].PLoSOne.2013;8(8):e71104.[26]MarchionniC,BonsiL,AlvianoF,etal.Angiogenicpotentialofhumandentalpulpstromal(stem)cells[J].IntJImmunopatholPharmacol.2009;22(3):699-706.[27]DruryJL,MooneyDJ.Hydrogelsfortissueengineering:scaffolddesignvariablesandapplications[J].235Biomaterials.2003;24(24):4337-4351.[28]SuhJK,MatthewHW.Applicationofchitosan-basedpolysaccharidebiomaterialsincartilagetissueengineering:areview[J].Biomaterials.2000;21(24):2589-2598.[29]GunatillakePA,AdhikariR.Biodegradablesyntheticpolymersfortissueengineering[J].EurCellMater.-6- 中国科技论文在线http://www.paper.edu.cn2003;5:1-16;discussion16.240[30]HutmacherDW.Scaffolddesignandfabricationtechnologiesforengineeringtissues--stateoftheartandfutureperspectives[J].JBiomaterSciPolymEd.2001;12(1):107-124.[31]ShivashankarVY,JohnsDA,VidyanathS,etal.PlateletRichFibrinintherevitalizationoftoothwithnecroticpulpandopenapex[J].JConservDent.2012;15(4):395-398.[32]BezginT,YilmazAD,CelikBN,etal.Concentratedplatelet-richplasmausedinrootcanalrevascularization:2452casereports[J].IntEndodJ.2014;47(1):41-49.[33]TorabinejadM,FarasH.Aclinicalandhistologicalreportofatoothwithanopenapextreatedwithregenerativeendodonticsusingplatelet-richplasma[J].JEndod.2012;38(6):864-868.[34]BezginT,YilmazAD,CelikBN,etal.Efficacyofplatelet-richplasmaasascaffoldinregenerativeendodontictreatment[J].JEndod.2015;41(1):36-44.250[35]GupteMJ,MaPX.Nanofibrousscaffoldsfordentalandcraniofacialapplications[J].JDentRes.2012;91(3):227-234.[36]BottinoMC,KamockiK,YassenGH,etal.Bioactivenanofibrousscaffoldsforregenerativeendodontics[J].JDentRes.2013;92(11):963-969.[37]BottinoMC,ArthurRA,WaeissRA,etal.Biodegradablenanofibrousdrugdeliverysystems:effectsof255metronidazoleandciprofloxacinonperiodontopathogensandcommensaloralbacteria[J].ClinOralInvestig.2014;18(9):2151-2158.[38]PalasukJ,KamockiK,HippenmeyerL,etal.Bimixantimicrobialscaffoldsforregenerativeendodontics[J].JEndod.2014;40(11):1879-1884.[39]CavalcantiBN,ZeitlinBD,NörJE.Ahydrogelscaffoldthatmaintainsviabilityandsupportsdifferentiation260ofdentalpulpstemcells[J].DentMater.2013;29(1):97-102.[40]RosaV,ZhangZ,GrandeRH,etal.Dentalpulptissueengineeringinfull-lengthhumanrootcanals[J].JDentRes.2013;92(11):970-975.[41]KimJY,XinX,MoioliEK,etal.Regenerationofdental-pulp-liketissuebychemotaxis-inducedcellhoming[J].TissueEngPartA.2010;16(10):3023-3031.265[42]KimK,LeeCH,KimBK,etal.Anatomicallyshapedtoothandperiodontalregenerationbycellhoming[J].JDentRes.2010;89(8):842-847.[43]YangJW,ZhangYF,WanCY,etal.AutophagyinSDF-1α-mediatedDPSCmigrationandpulpregeneration[J].Biomaterials.2015;44:11-23.-7-'